Q：体外诊断试剂临床试验对比试剂/方法该怎么选择？

CMDE：依据《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》规定,对于新研制体外诊断试剂，采用试验用体外诊断试剂与诊断该疾病的“金标准”进行盲法同步比较；对于“已有同品种批准上市”的产品，可选择已上市产品作为对比试剂。

应充分了解所选择产品/方法的技术信息及性能，如方法学、临床预期用途、主要性能指标、校准品的溯源情况、阳性判断值或参考区间等，充分考虑对比试剂/方法与试验用体外诊断试剂的可比性，选择适当的对比试剂/方法进行试验，以便通过比对验证试验用体外诊断试剂的临床性能。

CMDE：临床试验方案中应明确试验用体外诊断试剂和对比试剂检测结果不一致样本的判定依据，对临床试验中判定为检测结果不一致的样本应采用“金标准”或其他合理的方法进行复核，方案中应明确用于复核的“金标准”或方法。临床试验报告中应给出最终确认的结果或判定，如无需复核，应详细说明理由。

CMDE：拟申报试剂注册检验合格后可使用检验批次或非检验批次进行临床试验，临床试验报告中应明确注明各机构所使用的试剂批号，如临床试验持续时间较长，可以根据实际情况使用多个批次。

但应注意，体外诊断试剂临床试验、注册检验和分析性能评估等前期研究中使用的试剂应为在符合医疗器械生产质量管理体系的条件下生产的批次，生产批次的生产量应足够。对于境内产品，如临床试验批次、注册检验批次及临床前研究批次不同，应说明原因及具体的生产批次的情况。

CMDE：①流式细胞仪配套用试剂临床研究的总样本数至少为500例。用于罕见病、特殊病种的诊断试剂，申请人可提出申请酌减样本量。②流式细胞仪配套用试剂的临床研究应在三家以上（含三家）省级医疗卫生单位进行，对于特殊使用目的产品（例如，用于HIV检测），可以在相应的市级以上专科医院或其它诊疗机构开展临床研究。建议在国内不同城市选择临床单位。③对于中国境内已有同类试剂批准上市产品的临床研究：选择中国境内已批准上市、临床普遍认为质量较好的同类产品作为对照试剂，采用拟申报产品（以下称实验试剂）与之进行对比试验研究，证明本品与已上市产品等效或优于已上市产品。④对于中国境内无同类试剂批准上市的产品临床研究：选择国外已上市、普遍认为质量较好的同类产品作为对照试剂，采用实验试剂与之进行对比试验研究，证明本品与对照试剂等效或优于对照试剂。同时，还应结合每个患者的临床病情对研究对象进行跟踪研究，以综合判断实验的检测结果，验证其与临床病情的一致性。 

CMDE：分为两个大类，A类：Her2/Neu、ER、PR、ALK、CD117、c-met、CD20、EGFR等与临床治疗、用药密切相关的标志物；其他全新标记物，具有新的临床意义。B类：临床使用多个指标综合诊治的标志物之一，与辅助诊断、鉴别诊断、病情监测、预后相关标志物：如：Ki67、CK5/6等。

CMDE：①对于新型甲型流感病毒亚型检测试剂而言，如在疫情暴发初期已有相当数量（不少于300例）的经国家CDC推荐方法确认为新型流感病毒感染的病例，申请人应当严格按照《体外诊断试剂临床研究指导原则》和《流感病毒检测试剂指导原则》的要求在至少三家省级医疗卫生机构进行病例总数不少于1000例的临床研究，并提交临床研究资料。②对于人感染H7N9禽流感病毒检测试剂来说，在2013年上半年疫情暴发期间，确诊病例总数仅为100多例，在此基础上开展临床研究虽然可以达到《体外诊断试剂临床研究指导原则》对新诊断试剂临床研究病例总数至少1000例的要求，但阳性病例数量难以达到临床研究总量的三分之一。在此种情况下，如申请人按照原国家食品药品监督管理局发布的《医疗器械应急审批程序》（国食药监械[2009]565号）进行申请并获准进入应急审批程序，则其开展的临床研究应当在研究方法、临床研究单位的选择、临床试验方案制定、样本类型、统计学分析、结果差异样本的验证、临床试验总结报告撰写等方面按照《流感病毒检测试剂指导原则》的要求进行，但在病例数量、样本构成及对照试验方法方面可按照下列要求实施。

CMDE：依据《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》规定,对于新研制体外诊断试剂，采用试验用体外诊断试剂与诊断该疾病的“金标准”进行盲法同步比较；对于“已有同品种批准上市”的产品，可选择已上市产品作为对比试剂。

应充分了解所选择产品/方法的技术信息及性能，如方法学、临床预期用途、主要性能指标、校准品的溯源情况、阳性判断值或参考区间等，充分考虑对比试剂/方法与试验用体外诊断试剂的可比性，选择适当的对比试剂/方法进行试验，以便通过比对验证试验用体外诊断试剂的临床性能。

CMDE：临床试验方案中应明确试验用体外诊断试剂和对比试剂检测结果不一致样本的判定依据，对临床试验中判定为检测结果不一致的样本应采用“金标准”或其他合理的方法进行复核，方案中应明确用于复核的“金标准”或方法。临床试验报告中应给出最终确认的结果或判定，如无需复核，应详细说明理由。

CMDE：拟申报试剂注册检验合格后可使用检验批次或非检验批次进行临床试验，临床试验报告中应明确注明各机构所使用的试剂批号，如临床试验持续时间较长，可以根据实际情况使用多个批次。

但应注意，体外诊断试剂临床试验、注册检验和分析性能评估等前期研究中使用的试剂应为在符合医疗器械生产质量管理体系的条件下生产的批次，生产批次的生产量应足够。对于境内产品，如临床试验批次、注册检验批次及临床前研究批次不同，应说明原因及具体的生产批次的情况。

CMDE：①流式细胞仪配套用试剂临床研究的总样本数至少为500例。用于罕见病、特殊病种的诊断试剂，申请人可提出申请酌减样本量。②流式细胞仪配套用试剂的临床研究应在三家以上（含三家）省级医疗卫生单位进行，对于特殊使用目的产品（例如，用于HIV检测），可以在相应的市级以上专科医院或其它诊疗机构开展临床研究。建议在国内不同城市选择临床单位。③对于中国境内已有同类试剂批准上市产品的临床研究：选择中国境内已批准上市、临床普遍认为质量较好的同类产品作为对照试剂，采用拟申报产品（以下称实验试剂）与之进行对比试验研究，证明本品与已上市产品等效或优于已上市产品。④对于中国境内无同类试剂批准上市的产品临床研究：选择国外已上市、普遍认为质量较好的同类产品作为对照试剂，采用实验试剂与之进行对比试验研究，证明本品与对照试剂等效或优于对照试剂。同时，还应结合每个患者的临床病情对研究对象进行跟踪研究，以综合判断实验的检测结果，验证其与临床病情的一致性。

CMDE：分为两个大类，A类：Her2/Neu、ER、PR、ALK、CD117、c-met、CD20、EGFR等与临床治疗、用药密切相关的标志物；其他全新标记物，具有新的临床意义。B类：临床使用多个指标综合诊治的标志物之一，与辅助诊断、鉴别诊断、病情监测、预后相关标志物：如：Ki67、CK5/6等。

CMDE：①对于新型甲型流感病毒亚型检测试剂而言，如在疫情暴发初期已有相当数量（不少于300例）的经国家CDC推荐方法确认为新型流感病毒感染的病例，申请人应当严格按照《体外诊断试剂临床研究指导原则》和《流感病毒检测试剂指导原则》的要求在至少三家省级医疗卫生机构进行病例总数不少于1000例的临床研究，并提交临床研究资料。②对于人感染H7N9禽流感病毒检测试剂来说，在2013年上半年疫情暴发期间，确诊病例总数仅为100多例，在此基础上开展临床研究虽然可以达到《体外诊断试剂临床研究指导原则》对新诊断试剂临床研究病例总数至少1000例的要求，但阳性病例数量难以达到临床研究总量的三分之一。在此种情况下，如申请人按照原国家食品药品监督管理局发布的《医疗器械应急审批程序》（国食药监械[2009]565号）进行申请并获准进入应急审批程序，则其开展的临床研究应当在研究方法、临床研究单位的选择、临床试验方案制定、样本类型、统计学分析、结果差异样本的验证、临床试验总结报告撰写等方面按照《流感病毒检测试剂指导原则》的要求进行，但在病例数量、样本构成及对照试验方法方面可按照下列要求实施。