原料药国际认证中对杂质的要求愈发严格，元素杂质更是其中重要的一项。现结合各国元素杂质控制现状，介绍了ICH发布的ICH Q3D元素杂质培训模块和控制策略，为我国原料药生产企业提高产品质量提供参考。

0  引言

随着原料药国内市场竞争的加剧，利润空间进一步缩小，发展海外市场成了更多制药企业的选择。时值欧美发达国家因考虑成本与环保等因素，也纷纷将原料药生产基地转向亚洲，这无疑给中国的原料药行业发展提供了更多的机会。近年来，我国越来越多的原料药生产企业通过了美国FDA认证和欧盟CEP认证，既将原料药销往欧美等制剂大国，又在同行业的原料药生产厂家中提升了竞争力，可谓一举两得。

但是，随着发达国家不断出台新的法律法规，原料药国际认证的要求也越来越高，单就杂质这一项，除了要求合成过程和降解过程产生的有关物质需要提供结构分析的数据外，对残留溶剂、元素杂质及基因毒性杂质[3-4]的要求也越来越严格。鉴于此，本文将对各国元素杂质的控制现状、检测方法、控制策略等进行简要介绍，以期为我国原料药生产企业提高产品质量提供参考。

1  各国元素杂质控制现状及对比

1.1  国内现行元素杂质的检测方法

元素杂质是指药品生产或贮存过程中生成、加入或无意引入的杂质。2015版《中国药典》采用的重金属检查法是利用金属杂质与硫代乙酰胺或硫化钠作用显色的原理，与标准铅在相同条件下的反应结果进行对比。针对砷毒性大的特性，采用砷盐检查法。然而，随着原料药生产过程中催化剂应用越来越广泛，现有的元素杂质检测方法缺乏专属性，特别是对于低水平金属催化剂，检测灵敏度往往达不到要求，不能对单个元素杂质进行定量分析。

1.2  《美国药典》对元素杂质的控制

《美国药典》于2014年5月1日正式执行新通则<232>“元素杂质-限度”和<233>“元素杂质-方法”。该法规明确要求测定各元素杂质含量，并规定了15种金属元素杂质（Cd、Pb、As、Hg、Ir、Os、Pd、Pt、Rh、Ru、Cr、Mo、Ni、V、Cu）的人体允许日暴露量（Permitted Daily Exposure，PDE）。通则提供了基于现代分析仪器的检测方法，电感耦合等离子体原子发射光谱法（ICP-AES法或ICP-OES法）、电感耦合等离子体质谱法（ICP-MS法），并已由USP下属的分析开发部门验证。元素杂质控制方法要求对各元素进行定量控制，其中四大毒性元素——As、Cd、Pb和Hg为必检元素，且检测方法的灵敏性高，能检出残留水平更低的元素杂质。各元素杂质限度的制定均基于各元素的毒性试验数据。

1.3  ICH Q3D对元素杂质的要求

2014年12月6日，国际协调会议（International Conference onHarmonization，ICH）在Q3D指导原则中将药品控制扩展到元素杂质，并根据最新的指导原则，引入了过程控制和药品生命周期等概念。欧洲药品质量管理局（European Directorate for the Quality of Medicines & Healthcare，EDQM）于2015年11月30日在媒体上发布了遵循《欧洲药典》中实施ICH Q3D元素杂质指南的策略，修订两份药典通论：药用物质（2034）和药物制剂（2619）。不久之后，ICH官网上也发布了“元素杂质”的培训模块。2016年8月，EDQM发布《CEP程序中ICH Q3D的实施》。2017年1月17日，EDQM也发布了元素杂质在线培训。这些多方、多次的培训也从侧面反映了Q3D指南要求的复杂性，显示了ICH推行该指南并确保其顺利实施的决心。

与《美国药典》新通则比较，ICH Q3D覆盖了24种金属（分为1类：Cd、Pb、As、Hg；2A类：Co、V、Ni；2B类：TI、Au、Pd、Ir、OS、Rh、Ru、Se、Ag、Pt；3类：Li、Sb、Ba、Mo、Cu、Sn、Cr），并给出了这些金属杂质在药品中的人体允许日暴露量；作为1类元素的Cd、Pb、As、Hg是必控内容。但ICH Q3D并未像《美国药典》通则那样提供检验分析的方法，而是要求分析方法应有最低程度的验证信息，如灵敏度和专属性等；ICH Q3D并不局限于原料药和辅料中的试剂和催化剂，还考虑了所有生产中可能引入的情况，包括生产设备[8]、水、容器密闭系统等。

2  ICH发布的ICH Q3D元素杂质培训模块

ICH官网上发布的元素杂质培训模块围绕“安全和质量”的主题进行展开。

（1）模块1，建立其他给药途径的可接受水平，如部分产品中的滴耳剂、局部皮肤用药；眼科用药中的滴眼液等。

（2）模块2，当元素杂质水平超出允许日暴露量（PDE），需提供相应的论证：评估要考虑制剂、药品的临床使用、患者人群等因素；要通过科学和基于风险的方法来证明较高的元素杂质水平对药物质量没有不利影响，并受到监管审查和批准。

（3）模块3，建立Q3D未包括的元素杂质可接受水平。

（4）模块4，大容量注射剂的元素杂质：最大每日容积高达2 L的肠胃外科药物产品可以使用最大每日体积来计算PDE的允许浓度。培训模块以10%的葡萄糖为例，评估了1类、2A类和3类元素杂质，要求每种杂质定量限小于控制阈值。

（5）模块5，风险评估的通用方法。多采用鱼骨图评估赋形剂、原料、生产设备、设施、密闭容器系统等对药品的影响。

（6）模块6，元素杂质的控制，旨在药物的生命周期中建立一个元素杂质的控制策略，以确保产品始终符合质量预期。

（7）模块7，PDE值和浓度之间的计算。

（8）模块8，风险评估例子。

（9）常见问题解答。

3  控制策略

EDQM发布的《CEP程序中ICH Q3D的实施》鼓励企业申报CEP认证时提供一份风险管理摘要（Risk Management Summary，RMS），其有助于对药品进行风险评估。因不同的金属杂质发挥毒性的部位不同，故不同的给药途径的PDE也不同，在构建RMS时既要考虑原料药的既定摄入方式，如注射、口服、吸入等，又要考虑原料药生产过程中所有可能的污染源，如有意引入到工艺中的催化剂、来自于原料、设备以及包装材料中的元素杂质等。该文件要求第1类和第2A类元素及所有在生产中有意加入的元素杂质，均应进行系统论证，如有必要，第3类元素也应进行论证，并在摘要的最后一部分应对所实施的控制策略进行论证。

控制策略要求关注元素杂质是否出现在最终物质中；一种元素杂质是否出现，可以通过采用有说服力的证据来证明其被清除至所计算浓度限度的30%以下。对于所有在工艺的最后合成步骤中有意加入的元素杂质，除非能持续并有说服力地证明相关工艺能够从原料药中清除杂质达所计算浓度30%以下的水平，否则都应列入质量标准。

4  结语

无论是《美国药典》的新通则，还是ICHQ3D的元素杂质指南，都说明了元素杂质在原料药生产和申报中的重要性，企业应建立科学的控制策略，使实际生产中元素杂质的风险得到有效控制，这样才能达到相应的监管标准，保证产品的质量。