2018年底，口服制剂一致性评价期限已经到来，然而在200多个品种中，只有50多个品种目前通过，好在“大限”已经取消，下一步国家药监局如何行动，我们拭目以待。然而不管下一步策略如何，对于药品质量的提升的总体策略不会改变。对于当下的评价体系，不管是基于美国、中国的BE方案，还是基于日本的四条曲线，溶出都是重中之重，而其中药物制剂颗粒大小对于溶出曲线都会产生重要的影响。然而大家对粒度检测现在还是面临很多困惑，比如不同测试条件的结果有差异，但哪个条件更靠谱？为什么有的品种不同厂家结果差异巨大？谁家的粒度结果更靠近“真理”？今天小编就给您梳理一下。

1.1 为什么不同厂家结果会有差异，甚至有的差异巨大？

一般来说，两个方面的原因导致结果差异，一是光路结构和算法造成的。激光粒度仪是利用光学模型，通过米氏理论反演计算而得到的粒度分布，但每个厂家在开发仪器的时候，如何知道自己选用的模型是否正确？如何确定检测器位置以及光路是否合理准确？答案是利用粒径大小已知的球形标准粒子！因此每个厂家都是根据球形标准粒子来确定自己的模型和算法，从而一步步建立起来检测体系，一般球形的颗粒衍射光斑是一个个同心圆，而狭缝衍射光斑则是一组条纹。

球形粒子衍射光斑

狭缝衍射光斑

但我们真实的颗粒是啥样的呢？

乳糖

微晶纤维素

在这个背景下，各种颗粒形态各异，棒状的微晶纤维素，聚团的乳糖，不规则的各种API，球形的造粒等等，这也就意味着衍射光斑也会异常复杂，因而会导致计算结果产生各种“差异”。这也是为什么出现不同的粒度仪，大家测标样都非常帅，哪怕不一定都在不确定范围内，但肯定比较接近，可是一测实际的原辅料和制剂，那结果。。。。。。

API1                                     API2

但有时候引起最大差异的还不在这，更大的差别可能来源于分散方式。一般药物颗粒分散有两种方式，即干法和湿法。每家的仪器都会配置分散附件，即将药物颗粒分散成单个的“粒子”然后通过检测器，然而由于设计、专利等方面的原因，导致各家在这一块能量输送有差异，比如湿法你家的循环管路、转速和超声输出可能跟我家就完全不同，甚至标称的一样输出功率，但里面结构不同，导致实际到颗粒的能量也有差异。如果说湿法还可以通过引进第三方（比如外置超声，分散处理完成后再加入到仪器中）来减少这种差异和风险，但干法就完全没有办法了，因为干法分散管路是跟仪器捆绑在一起的解决方案，是不可分割的。比如知名供应商A家其干法分散主要借助于不同的文丘里管路，早期的是通过软管连接，比如1号分散附件，后期的则通过直通管路连接，而供应商B则通过“龙卷风”加负压的方式，将颗粒吸入然后分散，而供应商C则直接将颗粒加压喷射于开放的空气中测试，这些处理方式特点各异，差异各异，正是因为这样，导致干法测试结果差异风险剧增。

A供应商型号1干法分散附件  

    A供应商型号2干法分散附件  

A供应商型号3干法分散附件

B供应商干法分散附件

C供应商干法分散系统

有些朋友可能会立即心生疑惑，不管是哪种管路，只要都给我分散成一个个独立的“小颗粒”，那结果不应该都是接近的吗？的确，理想情况是这样，理论上也应该是这样，但偏偏实际上却不是这样，比如一个原辅料粉体，如果其粘附性很低，流动性很好，分布也不是很宽，那么这个结果确实应该接近，而且跟湿法也应该相差不大，但如果你的样品“比较粘”、“流动性不好”、“分布宽”，那你还认为你的颗粒出来结果还是一样？比如一款玻璃珠样品和一款阿托伐他汀钙API能一样吗？这也就是为什么在做药物颗粒粒度测试，一旦你选择干法解决方案的时候，你一定要清楚，这个样品可能是有管路依赖性的，压力依赖性的，不同仪器差异可能比较大的。

以上为一款结沙坦原料药干法测试结果，图中上中下分别为A供应商型号1干法附件、型号2干法分散附件以及型号3干法分散附件测试的结果，可以看到型号1分散附件测试结果D50在20微米左右，但型号2分散附件却有80微米，D90差异可能更大。但你可以下结论哪一种管路或者仪器测得更好吗？No，你没有办法证明，三个结果都做过压力滴定，都具有不错的精度。同时有的朋友认为可以通过图像来确认一下，但这种样品，颗粒从1微米不到，一直到几百微米，大家范围都是近似，但比例差异很大，你如何确定呢？粒度分布前面“鼓包”合理呢？无法确定，这就是现在颗粒干法检测面临的现状。

1.2 作为制剂或者原辅料厂家该怎么面对这种情况？

鉴于上面出现的情况，我们该怎么面对和处理这个事情呢？比如小编就碰到过这种情况，一款微粉化后的乳糖寄给3家不同供应商，结果回来一看，6微米、8微米、10微米，哇塞，等差数列呀！这个时候如果你纠结于6、8和10哪一个是真理的时候，可能就掉到坑里了，因为不管哪一个所谓巨头给你的测试结果，他都没法说明他的结果是“唯一的”、“正确的”、“接近真理”的。为啥？这乳糖不是标准品，形态又是各异的，图像一看也是差不多的，你能说明8微米比6微米准确？应该怎么办呢？怎么来考察呢？

接下来的问题就很重要，我们为什么要测这些颗粒？无外乎两个原因，第一个就是这个结果对我制剂工艺影响很大，不同大小的颗粒对我的混合、压片、溶出以至于最后的BE影响很大，所以我要控制它！！！第二个就是我是上下游供应商，我的原辅料要卖给制剂厂家，或者我要做入厂检测，因此我要比对数据，没这个数据我用不了。其实如果是这个过程，你需要的是什么呢？那就是这个测试结果精度是否够，其次能否反应我的工艺变化或者跟我的工艺产生相关性。或者就是一款原研的和仿制的放在一起，你能否客观给出这两个颗粒之间的差异，它俩是一样的吗？因此这个时候你更需要的工作，比如给你两款乳糖，这个工艺是有差异的，结果是有一定差别的，你能否在保证精度的情况下给我正确的对这两个样品进行区分。换句话说，我的一个原研的，一个仿制的其实是很接近的样品，你能否给我测出结果接近并且保证精度，第二就是我有差异的样品，这个差异你能不能给我区分和看到。而不是一个样品，寄给4个供应商，虽然可以做一些区分，但可能并不能从根本上解决你的问题。当然是不是我就只测试精度，客观性和准确性我就不用考虑啦？当然不是，那该如何做呢？那就是把方法学做细致，把验证工作做严谨做好！

1.3 如何来做方法学？如何做验证工作？

方法学很简单，其实就是考察可能影响你测试的所有影响因素，从中找到影响你测试粒度的关键质量因素（CQA），然后对这些因素进行风险评估和确认。确认了你的条件后，在进行一系列验证，包括精密度验证和交叉验证。比如通过图像技术、光阻法计数器技术等等，来考察你结果的合理性，比如你超声了，凭啥呀？你觉得干法将颗粒“打碎”了，凭啥呀？等等，这些证明并不是绝对的，但前提都是用数据说话。而不是我觉得谁家仪器很牛逼，谁的结果很好等等。当然告诉大家一些小的窍门，比如在送样考察环节，你可以给厂家不同的样品，其实标签是一样的，也可以给样品标签不同，但东西是一样的，可以给同样的样品两种工艺，差别比较细小的，也可以给两个差别比较大的，甚至混合一些样品，这些数据对于你判别合理性和以后你的工艺相关性都是大有帮助的，而不是单单给个标准球形颗粒，或者一个样品寄给4家的，这样就算结果回来，4个结果，然后你怎么办呢？

1.4 测试方式选择之争？到底干法还是湿法来做呢？

其实这也是客户很痛苦的，为啥呢？一款粉体我既可以用溶液或者悬液分散后直接测试，也可以用空气干法加压吹开测试。但往往这两种方式都是可以的，甚至药典也都是认的，但这两种方式该如何选择？怎样做风险更低？其实就目前市面上常出现的现状，比如干样干测学说，强调湿法可能会改变颗粒晶型，表面活性剂容易产生气泡，如果使用溶剂则产生废物，影响因素多难控制。而干样湿测学说则强调干法测试容易把颗粒“打碎”，细粉根本“吹不开”，控制因素偏少等。但小编觉得这都不客观的，举个例子，一款API，我明明是口服，药物释放明明在胃肠，都是在湿法的环境崩解和吸收，何来干法测试更加合理，干法没有破坏粒子？我又不是干粉吸入制剂DPI。但反过来，湿法测试学说，但有时候我很难找到一种好的溶液或者溶剂将颗粒悬浮怎么办？表活剂产生增溶或者气泡怎么办？多种原辅料，每种一个溶剂？溶解或者微溶怎么办？实际上很多时候这些学说都是供应商根据自家仪器的优势来选择，比如我家仪器干法强所以我选择干法解决方案，有的则湿法更强，所以推荐湿法解决方案。但我们究竟该怎么办呢？正确的方式是你要知道干湿法测试的特点，你要了解你家物料的特点。最后通过数据来确定你的测试方法，虽然我的数据也不是绝对的，选择也可能不同的，但一定要基于你的原辅料、你的制剂做出的判断，而且这种判断不是基于你的智慧和美丽，而是数据、数据、数据！当然实际操作中肯定要参考相关企业和以前的做法，这可以给你节省时间，但要牢记一点，隔壁王老五用的方法一定就得用，或者你就必须用，这个观点是站不住脚的。

最后，不管怎么样，面对越来越严的监管和形势的变化，希望我们国内的药企能够切实把制剂工作做好，药物质量越来越高，这才是能长久站稳脚跟的唯一方式。