来源：中国临床药理学与治疗学，Chin J Clin Pharmacol Ther 2019 Mar; 24( 3)

首都医科大学宣武医院药学部I 期临床试验研究室

遵义医学院基础药理教育部重点实验室暨特色民族药教育部国际合作联合实验室

目的: 分析和总结化学仿制药生物等效性试验中，受试者筛选失败的常见原因。

方法: 汇总我院已完成的11 项化学仿制药生物等效性试验中参加筛选体检的1 293名健康成年受试者的筛选结果，对筛选失败的病例进行分析，归纳筛选失败的主要原因。

结果: 1 293名受试者中，筛选失败的有702 人，筛选失败率为54．29%。受试者筛选失败的原因包括实验室检查异常、生命体征检查异常、辅助检查异常、撤回知情同意、BMI 不符合等。筛选失败的主要原因是有临床意义的实验室检查、生命体征检查和辅助检查异常，共约占67.38%; 少部分受试者因不良嗜好导致筛选失败。总体筛选失败率与受试者的年龄呈正相关。

结论: 提高受试者对自身健康的关注度，加强有关临床试验风险和信息的告知，将有助于提高受试者的筛选成功率。

正文：

仿制药一致性评价是指对已经批准上市的仿制药，按与原研药品质量和疗效一致的原则，分期分批进行质量一致性评价，要求仿制药在质量与疗效上达到与原研药一致的水平［1-3］。

2016 年3月5 日，国家食品药品监督管理总局转发了国务院办公厅发布的《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》［4-5］，具体任务是在2018 年底要完成2007 年10 月1 日前批准的《国家基本药物目录》中化学药品仿制药口服固体制剂的质量一致性评价; 2018 年12 月28 日国家药品监督管理局又发布了《关于仿制药质量和疗效一致性评价有关事项的公告》，提示仿制药一致性评价工作在很长一段时间内将持续推进，而生物等效性( bioequivalence，BE) 试验是完成这一历史任务非常重要的评价方式。

生物等效性试验是指用生物利用度研究的方法，以药代动力学参数为指标，比较同一种药物的相同或者不同剂型的制剂，在相似的试验条件下，其活性成分吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验［6-8］。

参与BE 试验的受试者大多为健康受试者，少部分试验由于试验药物毒性大而受试者为患者［9-11］。在试验研究中，根据每个试验的入选、排除标准，入组合格受试者，受试者筛选成功率是影响试验进度非常重要的限速环节［12-14］。

我们统计了本中心已完成的11 项具有相似入排标准的生物等效性试验，分析试验过程中筛选情况，对筛选失败原因进行归纳总结，为以后生物等效性试验筛选受试者提供参考。

1.1 对象

收集从2016 年12 月到2018 年4 月首都医科大学宣武医院I 期临床试验研究室开展的11 项具有相似入排标准的生物等效性试验中参加筛选的受试者。部分受试者筛选失败原因存在交叉/重复现象，一例受试者只取其中一项作为筛选失败原因进行数据分类。

若出现交叉/重复现象，第一选择实验室检查，第二选择生命体征，第三选择辅助检查，第四选择BMI。

1.2 入选标准

1) 健康成年人，年龄: 18 ～ 60周岁，男女均可; 

( 2) 体质量: 男性受试者体质量不应低于50 kg，女性受试者体质量不应低于45kg，BMI［体质量( kg) /身高2 ( m2) ］在18.0 ～ 28. 0范围内( 包括边界值) ; 

( 3) 生命体征、体格检查、12-导联心电图、实验室检查( 包括血常规、尿常规、凝血功能、血生化等功能) 均正常或异常无临床意义; 

( 4) 受试者必须在试验前对试验内容、过程及可能出现的不良反应充分了解，并自愿签署书面的知情同意书。

1.3 排除标准

( 1) 已知对药物有过敏史者，或为过敏体质者( 对多种药物及食物过敏) ; 

( 2) 既往患有胃肠道及肝、肾疾病且至今影响药物的吸收或代谢者; 

( 3) 传染病筛查异常有临床意义;

( 4) 受试者不能保证在试验期间及末次给药后至少3 个月内采取有效的避孕措施;

 ( 5) 近3 个月内饮用过量茶、咖啡或含咖啡因的饮料者; 或研究首次用药前48 h 内，摄入任何含有咖啡因的食物或饮料( 如咖啡、浓茶、巧克力等) 者;

 ( 6) 研究首次用药前14 d 内摄入过任何富含黄嘌呤或葡萄柚成分的饮料或食物者; 

( 7) 研究首次给药前成瘾性药物或毒品( 吗啡、甲基安非他明、氯胺酮、二亚甲基双氧安非他命、四氢大麻酚酸) 检测阳性或试验前1 年内有药物滥用史者; 

( 8) 在服用研究药物前14 d 内或研究期间服用了任何处方药、非处方药、任何维生素产品或草药; 

( 9) 筛选前3 个月内每日吸烟量超过10 支/d 及筛选后至整个试验期间不能接受禁烟者;

( 10) 试验前3 个月内参加了任何药物临床试验者; 

( 11) 试验前3个月内献血者; 

( 12) 研究者认为不宜参加本项研究的其他情况。

1. 4 试验过程

筛选当天，候选受试者先进行集体宣讲，然后由研究医生对其进行一对一地知情同意; 受试者自愿参加试验并签署知情同意书后，将收集受试者的一般情况，以及吸烟/饮酒史、病史、过敏史、药物过敏史、用药史、手术史、临床试验史。

然后，进行生命体征、实验室检查，心电图检查、胸片、体格检查、尿液药物筛查、酒精呼气检查等，最后进行入选排除标准的确认。

本研究11 个BE 试验共招募了1 293 位健康受试者进行筛选，其中，男性受试者906 名，女性受试者387 名。筛选成功591 例，筛选失败702例，筛选失败率为54.29%。筛选失败原因汇总见Tab．1。

因实验室检查导致筛选失败的共215 例，占16.63%，是受试者筛选失败最主要的原因; 因生命体征指标异常导致筛选失败的有204 例，占15.78%; 撤回知情同意的比例为5.34%; 辅助检查异常和BMI 不符合的比例分别为4.18% 和4.0%; 未通过健康受试者筛选管理数据库系统比对的比例为3. 25%; 因吸烟导致筛选失败的比例为2.47%。

因合并用药、依从性差、饮食、药物滥用等其他因素导致筛选失败的比例为2.55%。按年龄段分析， 20 岁以下参加筛选71 人， 43人成功; 21 ～ 30 岁筛选611 人，成功305 人; 31 ～40 岁筛选385 人，成功169 人; 41 ～ 50 岁筛选193人，成功69 人; 51 ～ 60 岁筛选33 人，成功5 人，各年龄段筛选失败率汇总见Tab.2。

按照年龄与该年龄受试者的筛选失败率作散点图( Fig.1) ，结果提示受试者筛选失败率与年龄呈正相关。

2.1 实验室检查

实验室检查包括血常规、尿常规、血生化、凝血、妊娠( 女性) 和病毒学检查［15］。实验室检查筛选失败原因汇总见Tab．3。

2.2 生命体征

生命体征包括血压、脉搏、呼吸、体温。生命体征筛选失败原因汇总见Tab.4。

2.3 撤回知情

撤回知情包括筛选当天撤回知情和筛选结束后开始试验之前撤回知情。原因大多为自身原因退出试验撤回知情，其中包括家里有事、试验时间与自身时间冲突等。

2.4 辅助检查

辅助检查包括胸部X 线、心电图和CT 检查。心电图检查异常的38 例约占该项检查的2.94%，胸片异常的15 例约占检查胸片总人数的1.75%，CT 异常的1 例约占检查CT 总人数的0.57%。

2.5 BMI

BMI 不在其入选标准范围内的有53例，约占参加该项检查的4.10%。主要原因可能是招募和知情同意阶段的告知不够充分。

2.6 健康受试者筛选管理数据库系统

我院加入了受试者联网数据库系统，避免入选试验前3 个月参加过临床试验、距离上次筛选不超过5 d、使用假身份证、冒名顶替参加临床试验、谎报姓名、年龄等个人信息，以及在短期内重复参加试验的不合格受试者［16-19］。

对已签署完受试者联网数据库系统告知书的受试者逐一扫描身份证，系统将会自动提示筛选成功，同时也会提示不适宜参加临床试验的受试者。

其中，试验前3 个月参加过临床试验的26人，距上次筛选不超过5 d 的4 人，使用假身份证、冒名顶替参加临床试验的12 人。

2.7 吸烟

有2.47% 的受试者因吸烟的不良嗜好导致筛选失败，几乎全部是男性; 这部分受试者往往每日吸烟量超过10 支，或虽主诉吸烟量较少但尼古丁检测阳性; 无嗜烟习惯的受试者往往也无法耐受整个试验期间禁烟。

2. 8 其他

其他筛选失败原因包括合并用药、依从性差、体格检查、饮食因素、药物滥用筛查。

健康受试者合并用药的比例较低，往往是因近期发生了急性疾病; 依从性差的受试者比例也较低，多数受试者可以很好地遵守试验要求并和研究人员充分配合; 饮食因素主要包括不能接受高脂餐和对主食种类有要求。

受试者筛选是整个临床试验过程中极其重要的一个部分，是影响试验进度和试验质量的关键环节。

生物等效性试验一般筛选的是健康受试者，受试者的筛选的可控性高于患者受试者。

本文汇总的化学仿制药BE 试验中健康受试者筛选失败的原因包括实验室检查、生命体征和辅助检查异常，以及受试者撤回知情同意等，这与国内外的报道基本一致［20］。

各类检查异常是导致健康受试者筛选失败的主要原因，很多受试者从未进行常规体检，对自身健康状况没有全面的了解，也有部分受试者因未进行过体检、检查过程中因紧张导致血压/脉搏测量结果异常。

通过加强健康宣教、提高受试者对自身健康的关注度、或可降低招募到处于亚健康状态受试者的比例，从而提高筛选成功率。

此外，研究人员及时将受试者筛选失败的自身健康原因告知受试者，提醒受试者关心自身的健康状况、及时诊疗，对于无法逆转的情况，明确建议受试者不适合参加临床试验，或可有助于提高远期临床试验筛选成功率。另外，除严格遵守试验方案拟定的入选/排除标准外，体检中一些检查指标数值超出正常参考范围，经临床医师判断没有临床意义时，可以考虑纳入，不必局限于参考值范围。

本文发现部分受试者未通过联网数据库系统比对，这些受试者可能受经济利益的驱使，频繁在不同医疗机构间参加药物试验，甚至有时候冒名顶替; 针对这些情况，我们应该严格确认受试者身份，建立完善的受试者筛选系统，从而大大提高筛选的效率，确保试验的准确性和可靠性，保护受试者避免过度的药物暴露。

若进一步加强招募筛选阶段对参加临床试验的风险告知和提高对有关试验信息的告知程度，或可以减少受试者试图重复参加试验的情况以及降低受试者撤回知情同意的比率。

本文还发现受试者总体筛选失败率与年龄呈正相关，提示我们尽管指导原则未对受试者年龄上限有明确规定，但基于成本-效益的考虑，对于生物等效性试验可能尽量纳入40 岁以下的受试者更为合适。

近年来，随着仿制药一致性评价工作的全力推进，开展生物等效性试验的需求日益增多，试验费用水涨船高的形势仍将持续，制药企业在临床试验方面的投入将继续加大。通过各种途径，提高筛选成功率，可有效降低试验费用、减轻制药企业负担，加快仿制药一致性评价工作的推进步伐，提高有效价廉药品的市场可及性，是利国利民的大工程。