容器密封性(CCIT –Container Closure Integrity Test)，顾名思义就是检查容器（内包材）的密封性（完整性，泄漏情况）。

容器密封性测试主要分为物理的（Physical CCIT）和微生物测试（Microbial CCIT）。测试方法包括常见的亚甲基蓝染色，真空衰减，激光，微生物侵入法等等。方法选择时，则需考虑各种因素，如包装本身、包装内容物、密封组件的匹配、方法本身的特点、检出限等。

一些对湿度高度敏感的药物（例如用于吸入的干粉）则需要具有高灵敏度的完整性测试。

传统的一般检测方法有很大的漏洞空白。制造者需要自己学习并升级/搭配测试方法，完整的密封性测试决定药物产品的最终质量！

药品容器封闭完整性测试的高风险导致它受到严格监管。主要机构有FDA（美国）和 EMA（欧洲）。

2008 年，美国 FDA 发布了针对整个生命科学行业（制药公司、兽医药品和制造无菌医疗产品的公司）的新指南，该指南要求该领域进行可靠的物理测量以确保适当的CCI。

然而在实践中，FDA 的新指南、欧洲的生产规范指南、甚至是无菌医药产品制造规定，这三大指南，都没有具体的方法建议。只是给予制药商既定义务：必须确保“容器封闭系统能够保持其微生物屏障的完整性，从而确保药品在整个保质期内的无菌性”。

尽管官方法规通常没有详细描述如何进行 CCI 测试。但美国药典处理了这个问题，并在 2016 年提出了一项新的指南：USP <1207>。该指南重点关注无菌和重要医药产品（例如小瓶和注射器），其分为 3 章：

■ 1207.1：包装完整性和测试方法选择

■ 1207.2：包装完整性泄漏测试方法

■ 1207.3：包装密封质量测试方法

USP <1207> 并未描述出所有的方法，总共只介绍了三种：真空衰减法、高压放电法和激光法。但为评估各种流行的潜在方法提供了良好的概述和指导。

用于包装完整性测试的各种测试方法的初始列表已在 90 年代末发行。当时的报告范围非常狭窄，建议通过直接将其与微生物入侵测试进行比较来验证化学 - 物理泄漏。

该概率性测试方法依赖于具有随机结果的一系列顺序发生和 / 或同时发生事件。研究结果与需要大样本和精确测试条件控制的不确定性有关。

如图 1 所示，临界泄漏尺寸为 0.2 μm，分别为 6•10-6 mbar l/s。该值被广泛地用作所谓的 MALL（最大允许泄漏水平）。此外，该图表显示，2 μm 的泄漏已经导 致药物污染的风险接近 70％。

图1

然而，这些研究已经证明，经典的概率性测试方法依然有很多漏洞。比如微生物侵入测试以及蓝染料测试方法。如图 2 所示，染料侵入测试 仅有约 70％ 的机会检测到 10μm 的泄漏。任何低于 5μm 的泄漏都或多或少是不可检测的。

图2

在包装的早期开发阶段（“包装设计阶段”），供应商有义务确保包装在设计上能够保证无菌。因此，需要对包装进行 0.2 μm 范围内的缺陷测试，分别为 6•10-6 mbar l/s (MALL)。这些是目前对装满药物的容器的稳定性和质量控制的要求。

完整 性测试主要在 2 至 20μm 的缺陷尺寸范 围内进行。其主要原因是可用方法在合理 的测试时间内检测较小缺陷的可行性。当 处理以 120 至 600 份 / 分钟的速度运行的 生产线的 100％ 检查时，允许的缺陷尺寸 有时甚至增加到显著更高的水平。生产单元的检测限 (LOD) 定义为成本、技术和产品之间基于风险的决策。为了补偿这种基于风险的方法，进行额外的离线样品测试， 以达到 1 至 10μm 范围内更严格的规格。这也适用于在实验室测试中进行的稳定性测试。

同样，灵敏度比测试时间更重要。图 3给出了制药行业中各种不同包装 和药物类型的粗略区别。并非所有测试方 法都可用于所有类型的包装以及所有类型 的药物。除了下面提到的包装类型的特征 之外，诸如包装的透明性和其导电性之类 的特征在选择正确的完整性测试方法方面 也起着重要作用。

图3

普发真空提供各种不同的泄漏测试方 法，以解决制药行业面临的众多挑战，因为没有一种解决方案适合与特定产品相关 的所有不同挑战。普发真空可在 CCIT 流 程定义和集成的整个期间为客户提供支持， 并在 IQ/OQ（安装认证 / 操作认证）方面 提供 GMP 支持，包括所有测试方法所需 的文档。以下概述可以初步了解普发真空 的泄漏测试方法组合。

氦质谱法

普发真空氦气泄漏检测解决方案非常适合制药行业的 MALL 测试。为了确 保正确的测量，在测量期间管理示踪气 体浓度是非常重要的。处理小瓶或其他 密封包装时，这一点尤其棘手。因此， 普发真空提供完整的解决方案，包括示踪气体处理和充入以及根据不同的包装和 测试室进行调整。

质量提取法

我们 USP <1207> 和 ASTM (F-3287- 17) 认可的 Mass Extraction 技术的工作原理是基于稀薄气流。测试在真空条件下进 行，以获得更高的灵敏度。这种专利技术类型的测试特别适用于药品包装，如输液 袋、密封袋或玻璃瓶。使用该方法可以检测到更大的缺陷和小至 1 μm 的缺陷。因此，该技术适用于实验室应用以及在生产 环境中的使用，允许稳定性控制以及自动 100％ 测试（也在内联机器中）。美国的 FDA 实验室和主要的制药公司已经使用质量提取仪器超过 10 年。

发射光谱法

用于 AMI 测试系统的普发真空发射光 谱法使用不需要示踪气体的专利工艺测量 密封性。相反，该方法使用包装内部空腔 中的现有气体混合物在扩展的测量范围内 进行高灵敏度测试。因此，AMI 具有区分 药物产品典型的气体种类的能力。该程序 具有很大的灵活性，可以测试各种不同的 包装类型，如泡罩包装、密封袋、药水瓶 和塑料瓶，也可以同时测试多个样品。

AMI 的广泛测量范围提供比传统测试 更高的灵敏度，从低至 1•10-6 mbar l/s 的 0.5 μm（和更小）的相应泄漏率开始， 但也可以识别粗略泄漏，例如完全打开的 容器。因此，AMI 设备可以在一个设备 中执行粗略和精细的泄漏测试。无论什么 用户，该程序都能提供具有高重复性的确 定性测试结果，并且具有 USP 1207.1 范 围内的可靠性和准确性。它可以在生产测 试期间用于实验室测试以及 IPC（过程控制）。根据包装的不同，同时也可对多个 部件进行同步测试。