原辅料相容性的意义在于选择能够赋予原料以良好生物利用效果和可生产性的辅料，同时又不影响原料的稳定性。目前国外制剂研发过程中对原辅料相容性的研究较为透彻，因而制剂质量优越，而我国原辅料相容性研究刚刚起步，许多工作有待开展和提高。笔者对国内外口服固体制剂原辅料相容性研究情况进行综述，希望能够对我国制剂研究提供帮助。

原辅料相互作用后导致的药物不稳定可以归咎为以下3 种情况：①由原辅料本身造成，包括原辅料的物理化学性质、水分、杂质、比表面积、晶型等；②处方设计造成，包括原辅料比例、混合方式、制粒方式、包装等；③外围环境导致，包括温度、湿度、光照等。

2.2 化学反应

Desai 等研究了聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K30 和泊洛沙姆188 作为粘合剂和润湿剂时对含有氢氯噻嗪制剂的影响。氢氯噻嗪目前在多个降压药复方中都有使用，但它容易水解产生甲醛和游离胺，在湿度和温度的影响下，PVP K30 可以导致氢氯噻嗪产生0.6%~2.8%的游离胺杂质(以主药含量的百分量计)，泊洛沙姆188可以导致氢氯噻嗪产生0.25%~0.31%的游离胺杂质。而去除泊洛沙姆188，并用预胶化淀粉代替PVP K30 后，游离胺的产生明显减少，在相同条件下仅产生0.06%~0.12%的游离胺杂质。氢氯噻嗪和其他辅料的相容性均较好，分析原因，主要是因为PVP K30 和泊洛沙姆188 均具有助溶作用，在有水分存在时助溶了氢氯噻嗪，导致其水解形成游离胺，高温和高湿能够加速水解。

相互作用的影响，发现预先110 ℃干燥的混合物红外图谱显示有较小的1562 cm-1 峰，而未干燥的混合物有较强的1 540 cm-1 峰并含1 556 cm-1 肩峰，判断两者通过所吸附水的羟基发生反应，过量的水导致酸性的卡托普利和碱性的硬脂酸镁中和，形成新物质。

高温本身对原料的稳定性就有一定的影响，同时可以加速原辅料的各种反应，原料的物理性质也可能因为温度而发生改变，Rossi 等研究了对乙酰氨基酚与常用缓释骨架辅料羟丙基甲基纤维素混合物(1︰9)在高温下的晶型改变，采用微傅里叶变换红外分光光度法(MFTIR)和粉末X 衍射法进行观察，结果发现，通过短暂的130 ℃以上高温处理，混合物中的对乙酰氨基酚晶型就可以从Ⅰ型转化为Ⅱ型或Ⅲ型，显示出高温条件下辅料对原料物理性质的影响。

4.1 差示扫描量热法(DSC)

该方法是目前最为快速有效判断原辅料相容性的手段，可以用于原辅料相容性的初步筛选。Stulzer 等采用DSC 等手段分析卡托普利与各种辅料的相容性，结果发现不同种类的微晶纤维素、乳糖、乙基纤维素等与卡托普利混合后DSC 图谱是两者的叠加，说明相容性良好，但与硬脂酸镁的混合物发生吸热反应，使卡托普利的峰消失，判断可能出现了脱水反应。从而判断卡托普利与硬脂酸镁不能相容。梁荣财等应用DSC 考察阿替洛尔与片剂辅料的相容性。结果显示阿替洛尔与微晶纤维素、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁等辅料的相容性好，与微粉硅胶、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、枸橼酸、十二烷基硫酸钠等辅料有配伍反应，DSC 峰形和峰位有明显变化。但DSC 检测也有局限性，没有发生DSC 峰改变的辅料也可能在温度、湿度等因素影响下与原料发生物理、化学的反应，导致原料稳定性下降。

傅里叶变换红外光谱法的优点是避免了高温对原辅料混合物的影响。Liltorp 等研究了原辅料混合物在等温加速3 d 后用FT-IR 测定的结果与常温存放12 周样品用HPLC 测定结果的比对，结果发现存放12 周样品用HPLC 测得的降解产物与采用加速3 d 条件下用FT-IR 测得的基本一致。有3 个辅料在采用FT-IR 测定时发现了不相容，但HPLC 测定时未发现有降解产物，仅发现主成分含量下降。FT-IR 与HPLC 比较的优势是能够发现主药结构的改变，比如溴化氢盐的脱落，这可能导致溶出和生物利用度的改变。

由于目前制剂中用到的辅料种类越来越多，采用HPLC 进行含量、杂质等测定时样品量较多，测定较为繁琐，Wakasawa 等研究出了自动化的样品处理及强制降解系统，该系统能够自动将原料与辅料按比例混合、称重、在不同条件下存放、提取、UPLC(超高效液相色谱)测定。他们采用该系统对阿司匹林和硬脂酸镁的相容性进行了研究，采用快速搅拌和振摇两种方法使原辅料接触程度有所差别。结果1︰1 混合的原辅料混合粉末在70 ℃放置9 d 后，两种混合方式的样品经UPLC检测的结果有所区别，而采用DSC 检测的结果没有差别，说明该系统能够较好地检测出原辅料的相容性，同时大大减少了人工和费用。

随着质谱技术的普及，原辅料相容性采用质谱技术能够更好地了解原辅料反应的形式和生成新物质的结构，以便判断原辅料反应生成的物质是否具有安全隐患。Monajjemzadeh 等研究阿昔洛韦与乳糖的原辅料相容性，采用DSC 检测提示有不相容情况，采用FTIR 未发现峰形变化，将样品进行加热破坏后用HPLC 测定发现新色谱峰，随后进行分离制备，再用LC-MS/MS 测定，结果发现新产生的物质为乳糖-阿昔洛韦美拉德反应产物。采用热分析和LC-MS/MS 技术联用成功地判断出乳糖和阿昔洛韦的不相容性。

随着新化合物合成难度的加大，在制剂设计时能够得到的原料较少，如何在较少的原料情况下能够充分揭示原辅料相容性是将要面临的问题。Harding 等采用局部热机械分析仪(L-TMA)、局部差热分析仪(L-DTA)、纳米化样品、热辅助粒子控制(TAPM)、光热微光谱等技术(PTMS)，使少量的原辅料样品充分接触。以硬脂酸镁和阿司匹林为模型原辅料混合物，同时采用DSC、热台显微镜(HSM)、温控衰减全内反射(ART)傅里叶红外作为辅助手段。硬脂酸镁的局部热机械分析和宏观热机械分析表明，其熔融所导致的DSC 吸热峰没有对应产生明显的液化。采用热辅助粒子控制技术可以在粒子水平上将药物直接放置在辅料的表面，并进行热处理，随后采用L-TMA 和L-DTA技术测定，这种方法使得样品实现纳米化并了解原辅料粒子实际接触后的情况，实现了粒子水平上的原辅料相容性研究。

药物制剂研究过程中辅料的选择往往对制剂的质量起着关键的作用，尤其是新的化合物在处方筛选的过程中需要首先了解原辅料配伍的稳定性。我国的药品安全“十二五”规划中已经提出我国的化学药品质量要与国际接轨，因此提高我国的辅料质量、认真做好原辅料相容性工作，对推进我国制剂质量水平的提升具有重要的意义。

通过对最新原辅料相容性研究方法的了解可以为我国今后开展这方面的研究提供更好的借鉴。更快更准确的检测手段是未来发展的方向，例如机器人程序检测方法等。采用多种检测方法的系统评价也是今后发展的方向，例如X 衍射等物理检测方法与HPLC/MS 等化学检测方法的结合，可以更好地了解原辅料反应的机制。同时，由于新化合物处方筛选之初合成成本较高，因此微量分析手段也是今后发展的方向。