缓释制剂常常采用不同规格的设计来满足临床需求，而该类剂型的开发往往会采用生物豁免的途径，本文系简要阐明该类制剂开发时值得思考的地方。

1、临床需求

患者的顺应性是药物制剂工作者需要关注的一个重要问题，笔者在日常生活中对待简单的头疼感冒都难易做到按时吃药，故而引申到那些患有慢性疾病的需要长期或持续服药的患者来说一日多次的给药就如同不断提醒患者回想痛苦实在让人于心不忍，基于此问题缓释制剂的开发对这类疾病是非常有必要的，于此同时为实现不同患者不同疾病阶段的灵活给药方案多规格缓释制剂应运而出，为更好的满足临床治疗需求有太多的药物还需开发为该类制剂，例如心血管用药、糖尿病用药、呼吸系统用药、精神类用药、解热镇痛药等等。

2、法规态度

为保证制剂的安全性每个制剂上市都需要经过大量的临床论证，为了尽量减少不必要的临床人体测试同时又能获批多种规格的产品上市FDA以及EMA等均采用了相同的方法——基于生物利用度研究条件下的生物豁免。

随着2017年版“基于BCS分类的口服速释制剂生物豁免的指导原则”的颁布，可见监管部门对生物豁免的态度以及尺度均有所放宽，虽然目前尚无完整的关于缓释制剂生物豁免的指导原则，但我们依然可以从Bioequivalence Studies with Pharmacokinetic Endpoints for Drugs Submitted Under an ANDA (其中提及速释制剂多规格生物豁免要求以及缓释制剂其他规格生物豁免要求）以及Bioavailability and Bioequivalence Studies Submitted in NDAs or INDs-Generl Considerations(其中提及新药开发过程中低规格或者新规格寻求生物豁免的要求）等众多指导原则中了解多规格缓释制剂寻求豁免的一系列条件，针对该类制剂的开发我国法规依然趋向于靠齐FDA并参考了Bioequivalence Studies with Pharmacokinetic Endpoints for Drugs Submitted Under an ANDA中的主要信息形成“以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则”。

缓释制剂多规格生物豁免不仅是仿制药关注的研究重点亦是新药关注的重点。对于新药而言在基于前期的临床研究之上可实现新规格的批准，而对于仿制药而言往往通过高规格与参比制剂实现BE等效的前提下实现低规格制剂的生物豁免，上述豁免的实现主要基于以下两点：

其一：多规格或者新规格之间药学等效；

其二：多规格之间PK须满足线性要求（由于缓释制剂的释放速度相对缓慢，对于以被动转运机制吸收的化合物而言不同规格的制剂吸收仅与剂量和释放相关，释放相似则AUC与Tmax亦成比例关系；对于亦主动转运为机制的化合物而言这种缓慢的释放通常亦不会导致转运载体的饱和进而不会导致不同规格之间的吸收速度和程度的差异）。

3、生物豁免在新药以及变更中的应用

对于新药而言生物豁免主要应用于低规格的批准和SUPAC。对于低规格批准需满足如下要求：

1) the drug exhibits linear pharmacokinetics ——药物PK呈线性；

2) the various strengths are proportionally similar in their active and inactive ingredients——多规格之间活性成分与非活性成分组成相似；

3) the drug-release mechanism is the same, an in vivo BA or BE determination of one or more lower strengths can be demonstrated based on dissolution profile comparisons, with an in vivo BA or BE study only on the highest strength. The dissolution profiles for each strength should be generated using the recommended dissolution method. If the dissolution method has not been finalized, dissolution profiles should be generated in at least three media (e.g., pH 1.2, pH 4.5, and pH 6.8). The dissolution profile should be generated on the test and reference products of all strengths using the same dissolution test conditions——释药机理相同，在高规格获得BA或BE研究的前提下低规格可通过体外溶出比较豁免体内研究，多规格之间的溶出比较应采用推荐方法进行。若无定案，溶出曲线对比至少需要在三种不同的介质(pH1.2、pH4.5、pH6.8)进行，受试制剂和参比应所有规格应采用相同的测试条件。

结合SUPAC-MR当中信息对新规格或低规格的新药豁免要求可以理解为如下：

其一：剂量相似（完全成比例和相似两种处方状态）；

其二：体外释放相似（建立IVIVC条件下：IVIVC溶出方法相似；未建立IVIVC条件下：多种溶出介质相似以及推荐溶出条件相似）；

其三：PK在线性范围之内。

对于相关变更要求在SUPAC-MR的指导原则中有详细规定，主要内容依然在于不同变更条件下对体外以及体内研究的相关要求（体外主要评价主要是基于是否建立了IVIVC而开展的对应研究内容）。

4、生物豁免在仿制药中的应用

对于仿制药而言，不同剂量的PK线性工作已然由新药公司完成，故而在仿制药开发中依然可以采用新药多剂量批准其他剂量生物豁免的思路来完成多规格的开发。主体思路依然是高规格生物等效其他规格生物豁免，可参考以药代动力学为终点的仿制药研究当中对缓释制剂其他规格的生物等效性的相关要求，缓释制剂——其他规格制剂的生物等效性。

若以下条件全部满足，则可以认为缓释制剂的其他规格与相应规格的参比制剂具有生物等效性:

1)其他规格制剂的活性和非活性组分组成比例与试验规格的受试制剂相似;

2)其他规格制剂释药原理与试验规格的受试制剂相同;

3)各规格制剂体外溶出试验结果相似。建议至少在3种不同pH溶媒(例如pH1.2，4.5和6.8)中通过f2值判断其他规格的溶出曲线与生物等效性研究中受试制剂溶出曲线的相似性。

该部分内容当中未对试研规格的受试制剂进行明确说明，笔者认为此处受试制剂依然可参考常释制剂多规格研究中的信息，在最高规格不存在安全隐患的条件下选用最高规格且满足受试制剂和参比制剂的溶出实验比较结果显示两制剂的溶出曲线具有相似性。 

笔者对上述信息归纳为以下四点：

其一：高规格与参比制剂生物等效，溶出相似；

其二：不同规格之间释药机理相同（此处并非指与参比制剂释药机理相同）；

其三：组成相同比例相似（完全成比例与不完全成比例）；

其四：溶出相似。

其中关键点依然是多规格之间的溶出相似，溶出相似的比较同新药新规格比较相似却略有不同，在建立IVIVC条件下需要做到IVIVC条件下的释放相似（理想情况）在未建立IVIVC条件下需要做到FDA推荐介质以及其他多介质相似，仿制药多规格相似主要包含如下两种信息：

其一：仿制药相应规格与参比制剂溶出相似；

其二：仿制药其他规格与BE研究规格溶出相似。

正如前文所述，上述的溶出相似是建立在组成比例相似的基础之上的，一般情况下会认为在组成成比例的前提下溶出相似是容易达到的，但如果不能深刻的理解化合物性质以及剂型性质组成相似将会成为溶出相似的一副枷锁，选择完成成比例的不同规格或者不完全成比例的不同规格以及何种释药机理都是缓释制剂多规格开发当中不可回避的问题。

5、缓释制剂多规格溶出相似性探讨

为更好的阐述缓释制剂多规格溶出相似性，笔者先说明速释制剂与缓释制剂释放开发的差异点，速释或常释制剂属于非功能性剂型设计对于其溶出过程可以理解为原料药溶解的过程、实际研发中主要关注影响其溶解速率的一系列因素，诸如崩解时限、原料与溶液接触面积、溶液环境以及晶型等问题；而对于缓释制剂而言溶出过程可以看做为原料药溶解过程+分子扩散过程（控释过程）的复合模型，溶解过程影响因素符合Noyes-Whitney方程而扩散过程影响因素则取决于不同缓释机理的设计。

综上对缓释释放过程的理解以及多规格相似溶出相似性的要求，多规格缓释制剂开发主要解决的问题可总结为如下两条：

第一条：不同规格之间原料溶解速率一致或原料属于快速溶解型；

第二条：不同规格之间扩散阻力相似或相同。

举例1：不同规格缓释微丸

对于仅仅以微丸数量进行规格区分的多剂量而言，每个规格的释放速率=单元微丸释放速率*N，所以微丸技术是多规格缓释制剂开发中较为常见亦较为成熟的一种技术。

举例2：不同规格储库型缓释片剂

对于储库型缓释片剂而言，释放符合Fick’s 定律：dC/dt=ADk△C/L；从公式角度来说不同规格的剂量可实现△C的成比例，所以制剂工作者的开发的目的则是实现不同规格ADK/L=常数（扩散表面积*扩散系数*分配系数/扩散厚度=常数）；然实际开发中需要根据化合物性质选择合适的处方相似性来获得上述目标常数，对于完全成比例状态而言（例：15mgAPI/150mg片与30mgAPI/300mg片），处方成比例依然满足在拟定原料溶解速率一致的条件下需要实现的则是扩散表面积与扩散厚度的一致性（这种一致则必然是建立在制剂片形设计之上），对于恒定片重的处方不完全相同而言，相同的片形尺寸即可实现ADK/L=常数。

举例3：不同规格骨架型缓释片

对于不同规格的溶蚀型骨架片而言药物在骨架内呈均匀分散，不同规格适合设计为片重恒定的相似处方，进而通过溶蚀的一致性实现溶出的相似性；对于不溶型骨架片而言可根据化合物溶解特性选择合适的处方相似性，不完全相似处方则需要通过片形设计实现扩散曲径的一致性。

举例4：不同规格渗透泵缓释片

渗透泵制剂主要利用半透膜技术和激光打孔技术来实现控释释放，除膜控材料外关键辅料还有促渗剂（盐类、糖类等）和膨胀剂（高分子聚氧乙烯类），由于该类剂型的释放速度主要取决推动速度故而在满足△C成比例的条件下多规格渗透泵可采用相同的渗透泵模型进行药物释放。

笔者杂谈

上述内容系笔者总结而来，纰漏在所难免，希望站友多多交流；时常听说我们已经度过了缺医少药的年代，笔者检索了SDA药品数据库和FDA药品数据库分别以“缓释”进行简单搜索发现SDA显示产品总数位589个FDA显示产品总数为2915个，此数据可以粗略的判定我们在这条路上走的还不够远。笔者相信任何药物的开发都是为了满足未被满足的临床需求，近年来FDA申报数据依然显示新化合物的发现越来越难而对已有化合物进行剂型再开发的505B2已然变成热潮，但愿国内亦能早日进入以满足临床为导向的制剂研发大环境为患者提供更人性更有质量的治疗方案。