作者：李健，杨进波，王玉珠

国家药品监督管理局 药品审评中心

 

摘要

 

模型引导的药物开发（MIDD）通过应用各类数学模型进行定量分析，从而指导新药开发和决策。

 

MIDD在先进药物研发企业中的研发决策应用，以及先进监管部门的监管决策尤其美国FDA的应用，已较为普遍和成熟，但在国内创新药研究中的普及率还相对较低。

 

本文根据作者实际工作经验，基于当前新药临床药理专业审评中常见的模型研究内容和有代表性的案例，结合国内外MIDD相关技术指导原则，对MIDD的主要应用范畴进行了探讨，并简要讨论了MIDD应用于新药研发的几点建议和注册申报的一般考虑，供新药开发企业和研究者讨论或参考。

 

关键词：新药；模型引导的药物开发;量效关系；剂量优化;群体药代动力学；药代动力学/药效动力学

 

正文

 

1、前言

 

模型引导的药物开发（model-infoimeddrugdevelopment，MIDD）采用数学方法，基于统计学原理，通过模型模拟对生理学、药理学以及疾病过程等信息进行整合和定量分析，最终实现指导新药临床试验设计和分析临床试验数据等。

 

MIDD的常用方法包括群体药代动力学模型（PopPK）、群体药效学模型（PopPD）、药代动力学/药效动力学模型（PK7PD）、基于生理的药代动力学模型（PB-PK）、基于模型的荟萃分析（MBMA）等。

 

新药开发中，MIDD的应用一方面可以提高药物的研发效率，降低研发成本和研发风险，另一方面可以为新药的监管决策提供信心。

 

近年来，从美国食品药品监督管理局（FDA）公开的创新药审评报告看，提交新药注册申请的品种几乎全部包含MIDD的研究内容。

 

笔者初步梳理了MIDD在中国新药注册中的应用。2018年国家药品监督管理局（NMPA）批准的1类创新药中，约四分之一品种运用了MIDD相关研究方法，另有三分之一的品种被要求在上市后研究中开展MIDD相关分析。

 

此外，2019年NMPA新批准的抗肿瘤新药中，约70%的品种开展了群体药代动力学等方面的研究，其中进口或全球同步研发的产品应用广泛，但同时可以看到的是，国产创新药应用仍较少，距离MIDD在创新药研发的广泛覆盖还有较大的距离。

 

基于以上事实，从鼓励MIDD在新药研发应用的角度出发，本文旨在根据作者实际工作经验，基于当前新药临床药理专业审评中常见的模型研究内容和有代表性的案例，结合国内外MIDD相关技术指导原则，对MIDD的主要应用范畴进行探讨，并简要讨论MIDD应用于新药研发的几点建议和注册申报的一般考虑，供新药开发企业和研究者参考。

 

2、MIDD在新药研发中的应用

 

MIDD被广泛应用于新药从非临床到临床，以及临床研究的各个阶段，在新药开发过程中的多个重大关键决策点发挥重要作用。

 

笔者梳理了当前新药临床药理专业审评中常见的模型研究内容，结合既往工作经验，对MIDD在临床研究中的应用大致整理如下。

 

需说明的是，MIDD的应用范围不局限于以下几方面，由于篇幅所限，本文不作过多阐述。

 

2.1 整合稀疏数据

 

传统的PK数据分析方法通常要求受试者是健康志愿者或特别挑选的患者，且通常只能分析密集采样数据，而PopPK方法（或PopPD、PK/PD方法等）不但能分析密集采样数据，还能分析相对稀疏的数据，或密集数据与稀疏数据的组合等。

 

PopPK能分析来自各种不均衡设计的数据，也能分析因为不能按传统PK分析方式分析而通常被排除的研究数据，比如从儿童患者或老年患者等获取的少量稀疏数据以及大样本量关键临床研究中获得的目标适应症患者稀疏血药浓度数据。

 

2.1.1 在儿童药研究中的应用

 

儿童的解剖、生理结构和脏器功能与成人差异较大，同一药物在儿科人群体内的吸收、分布、代谢及排泄过程也可能与成人不同，但在以儿童为受试者的临床研究中，基于儿科人群的特点以及伦理学等多方面因素，通常难以在儿童中进行频繁采样。

 

NMPA发布的《儿科人群药代动力学研究技术指导原则》指出，在儿科人群药代动力学研究中，相对于标准药代动力学研究的频繁采样，PopPK方法采用较多数量的受试者（保证足够的样本量）、每名受试者较少的采血点（稀疏采样）来测定药代动力学指标，更符合儿科特点⑹O美国FDA发布的群体药代动力学研究技术指导原则也指出，PopPK分析特别适用于儿童研究，因为其可以分析稀疏采样数据，从而使儿科受试者的总采血量降到最低⑺。

 

除此之外，基于成人PK/PD与药理生理关联研究数据建立的PopPK/PD模型以及PBPK模型的应用，也能为确定儿科人群临床试验的起始剂量提供更多的支持和选择依据。

 

2.1.2 在生物类似药研究中的应用

 

生物类似药临床研究中，通常需进行试验药与参照药的PK比对研究和有效性比对研究。

 

其中，PK比对研究常采用健康志愿者，而有效性比对研究一般采用目标适应症患者。

 

欧洲药品管理局（EMA）发布的单抗类产品生物类似药研究指导原则中，建议在临床有效性比对试验和PK比对试验受试者人群不同时，在临床有效性比对试验中进行PopPK分析，进一步增加试验药和参照药的相似性证据。

 

笔者前期梳理了国外已批准上市的生物类似药临床研究情况，发现部分品种在临床有效性比对试验中，收集了多次给药后的稀疏谷浓度等PK数据，然后采用PopPK方法对稀疏数据进行分析，基于模型预测数据进一步提供了试验药和参照药在患者群体具有PK相似性的支持性证据。

 

2.2 评估个体变异

 

相同剂量下，药物在不同受试者体内的暴露量可能不同，患者的某些人口统计学特征、病理生理特征以及治疗方面的特征，比如人种、年龄、体重、排泄和代谢功能、合并治疗等，能有规律地改变剂量-浓度关系。

 

采用PopPK研究，能定量分析这些使剂量-浓度关系发生变化的、可测定的病理生理因素，确定暴露量的变异程度，从而指导不同亚群体患者合理的调整剂量方案。

 

此外，PopPK分析还能评估不同变量之间的相互作用，这是传统PK试验关注单个变量的做法难以实现的。

 

2.2.1 评估PK种族差异

 

种族是影响药物在人体内暴露量的重要因素之一，PK方面的种族差异可能造成药物在不同人群安全性和有效性的差异。

 

2018年7月，NMPA发布《接受药品境外临床试验数据的技术指导原则》"们，对于在境外开展的临床试验，申请人用于在中国申报注册时，需充分分析中国人群与非中国人群的种族敏感性。

 

ICHE5指导原则（接受国外临床试验数据的种族因素）指出，PopPK是评估PK种族差异的方法之-[11]OICHE17指导原则（多区域临床试验计划与设计的一般原则）也说明，在选择确证性国际多中心临床试验（MRCT）剂量时，采用包括PopPK方法和/或基于模型的方法的剂量选择策略，可有助于识别不同人群中药物反应的重要影响因素，并为进一步的剂量-反应关系研究设定合适的剂量范围提供帮助皿。

 

境外产品进口中国时，常采用PopPK的方法进行种族敏感性分析，如:首个PD-1药物纳武利尤单抗进口中国时，采用PopPK模型对中国受试者和非中国受试者的PK种族差异进行了分析，将人种作为模型分析的协变量之一，定量考查人种等因素对药物PK参数的影响，进而评估其临床意义皿。

 

笔者认为，PopPK对于分析PK种族差异具有独特的优势，特别在于分析来源于国内外不平衡试验设计的PK数据或稀疏采样数据，这是传统PK研究方法无法实现的。

 

2.2.2 评估特殊人群PK特征

 

通常情况下，药物获得批准主要是基于某一项或几项关键临床研究，在某个给药剂量下得到可接受的获益风险比的结果，其上市剂量是整个研究群体的最佳选择，但不一定适用于某些特殊人群。

 

药物在特殊人群（主要包括肝功能损害患者、肾功能损害患者、儿童和老年人群等）体内的PK特征往往不同于普通患者，这些人群的用法用量问题是新药临床药理学研究的重要内容之一。

 

传统临床药理研究中，通常需单独开展药物在特殊人群体内的PK研究，用以与正常患者的PK数据比较。

 

笔者认为，若在新药II期或III期临床试验中，纳入了拟分析的特殊人群患者，且在患者中收集了足够的PK信息，则可以通过建立PopPK模型，评估特殊人群（作为协变量）相对于普通患者的PK差异，从而合理推荐特殊人群用法用量。

 

NMPA发布的《肝功能损害患者的药代动力学研究技术指导原则沪⑷、《肾功能损害患者的药代动力学研究技术指导原则》S'以及ICHE7（特殊人群的研究:老年医学）[⑹等指南均推荐了PopPK方法在特殊人群研究中的应用。

 

抗肿瘤药阿昔替尼、克哩替尼等在FDA首次批准上市时，均未在肾功能受损患者中开展独立的PK研究，取而代之的则是PopPK模型的分析结果，最终用于撰写说明书的特殊人群PK信息部分。

 

2.2.3 评估药物相互作用

 

PopPK研究对于评估药物相互作用方面的应用，与其在PK种族差异评估和特殊人群PK特征评估方面的应用原理基本相同，此处不予赘述。

 

除PopPK分析外，PBPK模型在药物相互作用研究方面的应用也日渐增多。

 

美国FDA发布的药物相互作用临床研究指导原则指出，PBPK模型可用于代替某些前瞻性药物相互作用研究。

 

2019年11月，FDA加速批准了用于治疗成人套细胞淋巴瘤的泽布替尼胶囊，从该产品公开审评报告看，其药物相互作用研究主要包括2项人体内CYP3A强效抑制剂伊曲康哩和强效诱导剂利福平对泽布替尼PK影响的临床研究以及一项PBPK模型分析，基于PBPK模型分析获得的其它CYP3A诱导剂或抑制剂对泽布替尼PK影响的数据最终得到了FDA的认可，并撰写在产品说明书中。

 

2.3 优化给药剂量

 

关键临床试验所用剂量是新药开发成败与否的关键因素之一，给药方案的探索和优化贯穿新药临床研究的始终。

 

从某种意义上来说，有些药物虽经过大样本量临床研究，但因为有效性和/或安全性原因未最终获得监管部门批准上市，其中不排除可能是由于关键临床研究的研究剂量并不是最优获益风险比的剂量导致。

 

基于PK/PD模型分析的量效关系研究，能为新药临床试验剂量的选择以及确定最佳上市剂量提供关键依据。

 

MIDD的应用对于优化给药剂量可大致体现在三个方面:新药上市前的剂量优化、亚群体的剂量优化、以及上市后优化用法用量。

 

2.3.1 新药上市前的剂量优化

 

剂量探索是临床研究的重点之一，但鉴于研发成本和临床资源的限制，一般难以采用每一种给药方案在每类患者群体中开展大样本量试验。

 

通过早期试验获得的少数几个剂量的研究数据，采用PopPK或PK/PD模型分析，可仿真出其他给药方案下的安全有效性，从而筛选出具有最佳获益风险比的剂量方案。

 

除此之外，采用模型外推法还能基于非临床研究数据预测首次人体给药剂量，在罕见病药物研发中，通过模型还能桥接动物实验数据与小样本量人体研究数据，从而指导人体给药剂量的选择'如，儿童药研究中，基于成人数据外推儿童用法用量也是模型指导用法用量优化的重要应用之一。

 

2.3.2 亚群体的剂量优化

 

药物在目标适应症群体的用法用量与其在亚群体（如:肝/肾功能受损、老年人、孕妇等）的用法用量可能不完全相同，MIDD对于亚群体患者用法用量的选择具有重要的作用。详见上文，本部分不再赘述。

 

2.3.3 上市后优化用法用量

 

新药获批上市时的用法用量通常是基于上市前“有限样本量”的关键临床研究的用法用量，但新药上市后应用于全体患者人群后，该用法用量可能并不是全体人群的最优用法用量。

 

如果能在新药上市后收集更多安全有效性信息进行分析，将更有利于寻找到该新药的最优用法用量，从而对说明书的用法用量进行修改。

 

基于模型的量效关系分析（包括安全性和有效性）是新药上市后优化给药剂量的常用方法。

 

全球首个上市的PD-1药物纳武利尤单抗，2014年首次上市时说明书推荐的用法用量为3mg/kgQ2W，随后FDA基于3mg/kgQ2W与240mgQ2W两个剂量下暴露量、安全性和有效性的桥接分析，将所有适应症的推荐剂量均修改为240mgQ2W02018年5月，FDA批准纳武利尤单抗在部分适应症中增加480mgQ4W剂量的选择，该给药方案获批时，本品没有任何Q4W剂量下的PK和有效性数据，该剂量方案的增加完全是基于PK模型化和仿真的分析结果，以及目标患者群体中安全性和有效性的剂量一暴露量一效应关系分析结果。

 

除此之外，还有很多药物（如：CabazitaxelPlerixafor）基于模型分析结果，在上市后修改了用法用量，也有部分药物（如:Ipilimum-ab）基于上市后分析确认了已批准用法用量的合理性。

 

2.4 指导临床试验设计

 

采用历史文献数据进行MBMA分析，或针对早期临床试验获得的药代动力学、生物标志物和/或安全有效性数据建立的PopPK/PD模型，以及在此基础上获得的总体或亚群体剂量-暴露量-效应曲线数据进行充分挖掘和分析，可最大程度上指导后期临床试验的关键方案设计，包括选择III期临床试验的潜在最佳给药方案、给药周期、治疗持续时间、患者人群等。

 

2004年，美国FDA开始实施EOP2A会议（EndofPhase2Ameeting）制度，主要目的是由申办方与监管机构根据新药早期研究结果，共同讨论模型化策略以及基于模型预测结果优化后期临床试验方案设计。

 

从早年的报道看，经过类似定量分析的会议讨论之后，几乎所有企业都更改了他们原本设计的新药研究计划，基于模型化和仿真技术指导后期临床试验设计的EOP2A会议制度也获得了工业界和学术界的高度认可。

 

2009年，FDA正式出台EOP2A会议指导原则，建议新药开发企业开展模型分析，并基于模型模拟结果与监管机构共同讨论后期临床试验设计'瓯O在国内，新药研发企业通常在临床试验关键截点申请与药审中心进行沟通交流，就后续临床试验设计进行讨论。

 

从申请人近年提交至药审中心的沟通交流申请来看，申请人主动采用历史疾病进展信息或早期临床试验数据进行模型化分析并据此制定后续临床试验计划的品种不多。

 

笔者认为，传统临床研究用于确定新药在某一特定群体的量效关系需要较大样本量，且耗时较长，通过文献报道或历史研究数据了解疾病进展规律，采用基于生物标志物或安全有效性替代终点建立的PopPK/PD模型对于分析完整的量效关系曲线具有很大帮助，可为后期目标适应症患者中给药方案的选择和临床试验设计提供指导。

 

3、国内外相关技术指导原则

 

 3.1 国内指导原则

 

2017年1月18日，原国家食品药品监督管理总局（CFDA）颁布《药物临床试验的一般考虑指导原则》，要求新药上市申请应有临床药理学研究支持对药物的安全性和有效性的评估，其中研究内容包括了定量药理学和群体药代动力学等。

 

此外，该指导原则还说明，新药研发的确证性临床试验同时也可进行群体药代动力学研究。

 

除此之外，NMPA还颁布了一系列技术指导原则，建议在新药开发中考虑采用MIDD相关方法开展研究，如《抗菌药物药代动力学/药效学研究技术指导原则）（2017年8月）、《儿科人群药代动力学研究技术指导原则》（2014年7月）、《肝功能损害患者的药代动力学研究技术指导原则）（2012年5月）［14］、《肾功能损害患者的药代动力学研究技术指导原则）（2012年5月）3'、《药物相互作用研究指导原则》（2012年5月）［29］、《化学药物临床药代动力学研究技术指导原则）（2005年3月）顷］等。

 

3.2 国外指导原则

 

1999年2月，美国FDA首次发布针对群体药代动力学的技术指导原则，为PopPK在新药研发中的应用以及研究报告的整理等提供技术指导。

 

随着研究技术的不断发展，时隔20年，FDA于2019年7月对该指导原则进行了更新。该指导原则提出，在与监管机构的沟通交流中，鼓励申请人将PopPK分析用于指导药物的研发决策和回答监管机构提出的问题。PopPK分析应用的主要方面包括筛选临床试验剂量方案、推导用于协变量效应分析的临床试验样本量和采样方案、推导暴露量数据用于量效关系分析、儿科试验设计、特殊人群用法用量、药物相互作用研究等。

 

2007年6月，EMA发布了群体药代动力学研究报告的指导原则，为PopPK研究结果的整理和呈现提供指导，并在该指南中明确，研究报告的整理原则同样适用于群体药效学研究和PK/PD研究。

 

另外，FDA和EMA还分别于2018年8月和2019年7月发布了各自关于PBPK研究申报资料格式和内容的指导原则，用于规范相关研究的注册申报资料要求。

 

2017年11月，国际人用药品注册技术协调会（ICH）管委会更新了关于MIDD未来战略重点的建议，明确指出了对建立MIDD建议书的支持此后，美国药品研究与制造商协会（PhR-MA）牵头起草了MIDD建议书草案，并经各方修订。

 

2019年6月，ICH管委会决定同意PhRMA邀请管委会各方加入非正式讨论组，以进一步推进MIDD议题"。

 

由此预期，ICH可能在不久的将来出台MIDD相关指南。

 

除上述专门针对MIDD特定主题的指导原则外，FDA、EMA以及ICH还发布了一系列相关技术指导原则，如FDA发布的儿童药临床药理研究考虑「36］、EMA发布的抗菌药PK/PD研究技术指导原则、ICH发布的E4（药物注册所需的量效关系信息）［38\E5（接受国外临床试验数据的种族因素）［11］、E7（特殊人群的研究:老年医学）等议题，均推荐了MIDD相关研究方法在新药研发中的应用。

 

4、新药研发和注册申报的一般考虑

 

创新药研究周期长，投入大，成本高。

 

国内创新药的研发尚处于起步阶段，临床研究过程中以及注册申报时，在符合科学性和相关法律法规的前提下，鼓励创新药开发企业采用新技术、新方法提高研发效率，降低研发风险。

 

近二十年来，MIDD在先进国家已有比较成熟的应用，但在国内新药研究中的普及率还相对较低，新药开发企业和研究人员应加强对这一科学领域的了解和认识，努力促进创新药研究高效快速发展。

 

笔者结合既往创新药临床药理审评经验，对采用MIDD方法开展新药临床研究给予以下几点建议：

 

第一，建议尽早开展量效关系分析。

 

早期临床研究中，应尽可能多收集药物的PK、PD以及安全有效性信息，尽早开展量效关系的探索，最大程度上基于安全性和有效性的量效关系曲线选择最优的给药方案、患者人群开展后续临床研究，避免在后续更大样本量临床研究中收集到大量无效剂量或过高剂量下的临床研究数据。早期试验可用数据较少时，建议尽可能采用MIDD相关方法进行分析。

 

第二，建议充分了解目标适应症的疾病进展情况，并对PD指标与临床终点的相关性进行调研研究。

 

在早期试验中选择与临床安全有效性具有较好相关性的生物标志物和/或临床安全有效性的替代终点开展PK/PD研究，对于后续临床试验方案设计，甚至尽早做出新药开发“Go/N。Go”决策具有重要参考价值。

 

第三，建议在新药研发的整个过程中不断进行量效关系的分析和评价。

 

关键临床研究结束后，应对整个临床研究数据库进行综合分析，确认早期建立的剂量-暴露量-效应曲线的合理性，评估拟申报用法用量的合理性或提出进一步优化给药方案的建议。

 

第四，建议在IIJII期临床研究中，尽可能多收集PK数据，并充分记录受试者人口统计学信息和治疗信息等，采用PopPK或其他合适方法，充分分析内在因素（如：体重、年龄、人种、基因型、脏器功能等）和外在因素（如：吸烟、喝酒、饮食、合并用药等）对药物PK特征的影响，相关分析数据可用于撰写说明书，为临床患者亚群体的用药提供指导。

 

最后，新药开发中，若应用模型模拟和仿真的相关方法开展分析，研究者应充分保证模型研究过程的科学性和合理性，以确保研究结果的可靠性，这决定了根据MIDD相关方法对新药研发做出任何决策的正确与否。

 

此外，注册申报时应提供充分完整的研究资料，以确保药品审评员可对模型的可靠性、开发过程和结果进行全面的技术审评，并基于研究结果做出监管判断。