作者｜赵颖，曾昕，陈莉莉，刘映倩，宋丹

本文根据国家药品监督管理局有关文件和现阶段已经进行的口服固体制剂一致性评价药品注册现场检查工作情况，结合笔者的理解，对口服固体制剂一致性评价药品注册现场检查过程中存在的共性问题进行梳理、分析和探讨，并针对发现的共性问题给出了建议，旨在为后续的被检企业现场检查工作提供更多的思路和参考。

我国是仿制药大国，现有的18.9 万个药品批文中，有95％属于仿制药。2017 年，中国的仿制药市场规模达到5000 亿元，占据中国制药企业营业收入的大头。过去中国批准上市的药品没有与原研药进行一致性评价的强制要求，导致某些仿制药在质量与疗效上与原研药存在很大差距，而且重复开发现象严重，相同仿制药的批文数量达几十个，存在严重的恶性竞争[1]。

2012 年2 月，《国家药品安全“十二五”规划》( 国发[2012]5 号) 明确指出我国“药品生产企业研发投入不足，创新能力不强，部分仿制药质量与国际先进水平存在较大差距”，要求全面提高仿制药质量，启动一致性评价工作。2015 年8 月《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》( 国发[2015]44号)、2016 年3 月《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》( 国办发[2016]8号)、《化学药品仿制药口服固体制剂质量和疗效一致性评价申报资料要求( 试行)》(2016 年第120号)，对仿制药一致性评价的标准、参比制剂等具体要求进一步提出了指导意见及相关的技术文件和指导原则。2017 年8 月，原国家食品药品监督管理总局(CFDA) 发布《关于仿制药质量和疗效一致性评价有关事项的公告》(2017 年第100 号)，指出“国家食品药品监督管理总局药品审评中心根据立卷审查情况提出有因检查和抽检的需求，由国家食品药品监督管理总局食品药品审核查验中心统一组织进行对研制现场、生产现场或临床试验数据的有因检查或抽样。需要检验的，指定有关检验机构。有因检查工作一般在立卷审查结束后60 日内完成”，一致性评价检查工作由此展开，截至2019 年12 月，已启动300 余次检查[本文由药研公众号整理排版]。

口服固体制剂的一致性评价现场检查是根据原CFDA《关于发布仿制药质量和疗效一致性评价研制现场核查指导原则等4 个指导原则的通告》(2017年第77 号) 进行现场检查的，研制现场核查主要是对研究情况( 药学研究、体外评价、样品试制等)进行实地确证，对原始记录进行审查，确认申报资料、数据的真实性、一致性、完整性。生产现场检查主要是对申报品种的生产条件和能力及其动态生产过程进行检查，确认相关生产和质量控制活动与申报的处方、生产工艺、生产条件、质量标准的一致性，以及药品生产是否符合《药品生产质量管理规范》要求。

本文以国家局的100 号文和77 号通告为基础和框架，对口服固体一致性评价品种研制和生产现场中部分常见问题进行了总结，希望能够为后续提交现场检查的企业提供参考。

ICH Q8 中对关键工艺参数的定义为“此工艺参数的变化会影响关键质量属性，因此需要被监测及控制，确保生产产品的质量”，关键工艺参数的重点应该放在药品的质量上，在保证产品质量特性的基础上建立恰当的设计空间，在同时满足安全环保收率等要求的前提下尽可能在设计空间内得到比较宽泛的操作范围[2]。如果在提出的参数范围的测试中达到失败边缘，那么范围必须定得更窄，直到确定可接受的参数范围。

口服固体剂型( 片剂和胶囊剂占多数) 的常规工艺制备基本采用直混工艺或制粒工艺( 湿法制粒、干法制粒或流化床制粒)，流化床干燥，整粒，总混，压片和包衣。需要优化的关键工艺参数将取决于原料药的性质、稳定性、批量及生产工艺等因素[3]，如制粒工序的制粒时间、切刀转速，干燥工序的进风量、物料温度，总混工序的混合时间，压片的硬度、压片压力，包衣的包衣增重等都是影响药品质量的关键工艺参数。关键工艺参数应该是药品最主要质量指标依赖的工艺参数，但是由于企业受到赶时间、抢速度和人力缺乏等因素影响，往往存在如下问题。

在一些关键的操作步骤，部分企业工艺参数未进行详细表述，这将会给药品持续稳定生产带来一定影响。如制粒工序使用的制粒设备只有高切、低切档位，无法显示剪切转速，但是剪切速度在制粒工序是非常重要的参数之一[4]，和另一个重要参数搅拌速度相互关联，剪切速度的快慢决定了制粒的效果。通常剪切速度慢时，颗粒粒径大；剪切速度快时，颗粒粒径小。如果不确定剪切速度，仅采用高切、低切档位来进行制粒，那将无法确认设备转速变化情况，生产过程中剪切速度变化带来的粒径大小变化也无法评估。

1.2 实际动态生产批与生物等效性试验(BE) 批工艺参数不完全一致

现场检查过程中，发现BE 批和动态生产批工艺参数存在不一致的情形。此类现象一般是BE 批生产早于工艺验证批次，企业在随后的工艺验证中发现了问题，对部分工艺参数进行了调整。如沸腾干燥时BE 批规定物料温度达到43 ℃后停止干燥，但在工艺验证中发现，物料沸腾干燥后颗粒水分达到警戒线，随后在动态生产规程中规定物料温度达到45 ℃后停止干燥，企业未对此变更进行再验证，导致BE 批与验证批工艺参数不一致。同时，物料干燥温度的提高是否会对产品质量带来影响企业也未进行评估。

1.3 部分工艺参数未确定

现场检查过程中，也发现企业的部分工艺参数未确定，这将导致批与批之间的质量重复性较差。如申报资料及工艺规程中处方规定包衣粉用量为素片重量的2.5％，但是工艺规程中未对素片包衣增重进行控制，导致包衣增重范围过宽，和实际处方量出入较大，进而可能影响产品质量。

1.4 工艺参数范围过宽

部分生产企业为了通过现场检查，或者考虑将来更换新设备生产，将工艺参数拟定过宽，超出了该参数的设计空间。比如压片机的主压压力为5 ～30 kN，但是工艺验证和BE 批次显示实际主压压力在5 ～ 10 kN，拟定范围不合理，缺乏应有的研究数据支持，可能导致素片硬度过大、溶出度检测不合格等情况产生，无法证明关键质量指标的稳定。

综上，生产企业应基于质量源于设计的理念[5]，根据产品自身工艺和实际控制措施，采用风险管理的模式，结合控制策略，使用科学的统计学方法综合确定，最终明确关键工艺参数，保障药品质量。

2 工艺验证方面

GMP 2010 年版第140 条对工艺验证的定义为证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。在仿制药一致性评价现场检查过程中，关注点主要在工艺验证的工艺与申报工艺、现场动态检查工艺和BE 批生产及工艺是否一致。在前文已经提到，影响固体口服制剂的关键质量属性，如含量均一性、溶出性等会受到生产过程中制粒、混合、压片、包装等工序影响，因此，工艺验证应包括整个生产工艺的所有工序步骤，才能保证产品的持续稳定生产[6]。但在检查时仍发现生产企业的工艺验证主要存在以下问题。

2.1 工艺验证数据不完整

口服固体制剂工艺验证方案中的重点内容，包括原辅料的称量、过筛、混合、压片、包衣、检验，但部分生产企业原辅料的过筛、混合、压片、包衣等步骤的取样情况和控制指标记录不清，甚至无相关数据记录，同时拟定生产工艺规程不具体，现场无法判断验证批与动态批产品生产操作的一致性。如在工艺验证中制粒步骤未记录加入黏合剂的时间；喷雾制粒干燥时需进行人工点动操作抖袋，但验证方案和验证报告中均未提及抖袋频次及时间；混合步骤未记录原辅料投入混合机的顺序等；另外部分生产企业在工艺验证时未确定最终工艺参数，如总混时间的确定，仍在考察多个混合时间点。这些情况均会导致工艺验证数据不完整，在动态生产时易产生偏离，严重时可能导致动态生产失败而无法通过一致性评价现场检查[本文由药研公众号整理排版]。

2.2 清洁验证不完整

多数企业一致性评价品种为了达到与原研药的一致性，基本会参考原研药的处方进行开发，同一个品种一致性评价处方和市售处方不一致，导致所使用的原辅料种类及数量不一致。新引入的原辅料在已有的生产线上可能存在与在线生产品种交叉污染的可能性，但企业易忽略其风险性，导致风险评估不完善。同时，对于直接接触药品的生产设备，清洁验证仅考虑大面积直接接触药品的设备，对其他可能直接接触药品的小设备，如整瓶机等设备未加考虑，导致清洁验证不完善，可能影响后续产品的质量。

综上，企业一方面应通过设计完整的工艺验证来保证药品质量符合其预定用途，并对生产过程中的每一步骤加以控制，以使产品符合质量和设计的标准；另一方面，工艺验证应持续于整个产品生命周期，企业一旦实施工艺验证，在产品研发初期就须及时收集数据并进行评价，并在确认阶段对工艺设计进行评估。

3 固体颗粒粒度相关问题

粉体的颗粒特性已成为口服固体制剂产品开发和质量控制中至关重要的因素之一，原料药的粒度分布可能会对终产品的性能产生显著影响( 如溶解度、生物利用度、含量均匀度、稳定性等)。一般来说，减小粒度有可能对生物利用度产生积极的影响，不控制粒径范围则可能出现批次间体内溶出度和吸收不一致，血药浓度曲线峰谷波动大[7—9]。此外，原料药和辅料的粒径分布也会影响产品的后续生产( 如混合、压片、包衣等工序)，最终可能影响药物的安全性、有效性和质量。因此对药物进行研究并制定合适的粒度控制质量标准，对于提高药物的有效性、安全性和质量稳定性具有重要的现实意义。而在一致性评价过程中，生产企业存在为了加快申报速度而忽略了原辅料或制剂过程中颗粒粒径等粉体学参数研究，在现场检查时发现存在着以下问题。

3.1 原辅料粒径要求不完善

为了保证原辅料粒径一致，多数生产企业通常会对原辅料粒径进行控制。现场检查过程中发现被检生产企业在研制阶段未对原料药进行过筛、粉碎等处理，生产阶段对原辅料进行了不同程度的处理，包括高速万能粉碎机粉碎、筛网过筛等，但处理方式未进行申报，导致现场检查时药品生产工艺与申报资料不一致。同时，由于生产企业未关注前处理后原辅料在放置过程中粒度变化情况，但对原辅料存在分批次处理、混批使用的情况等，均可能导致现场检查时动态批次药品在溶出度、收率等与质量标准、工艺规程不一致。

3.2 制粒过程中的固体颗粒粒度控制不足

制粒本质上是颗粒放大过程的一种，既能提高流动性，又能提高压片特性。控制粒度分布和颗粒流动性对最终的混合和压片过程具有潜在作用。根据CDE 提供的现场核查要点，常要求被检企业提供粉体学参数用于评价批间粒度的一致性。在制粒工序中，用于说明批间粒度一致性的主要物理参数是颗粒的粉体学参数，如粒度、Hausner 比等，但鲜有生产企业将制粒过程的颗粒粉体学数据纳入生产控制过程。如果动态批与BE 批、验证批药品粉体学参数不一致，将导致现场检查时制粒工序粉末流动性较差和含量均一性RSD 过大，影响后续压片工艺，从而导致终产品含量均匀度异常。

综上，对粒径有要求的原料药，应考虑细化粒度控制及辅料的粒径范围，纳入企业自控标准中，控制粒度范围，并规定粉碎后物料贮存期。对于有条件的制剂生产企业，建议要求原料药供应商重点考察原料药的结晶工艺，从而达到控制原料药粒度和晶型的目的。如果存在微粉化工艺，建议将微粉化步骤列入关键工艺，并固化工艺参数。如原料药供应商已经将原料按要求粉碎，制剂厂家直接使用，应建立相应的原料药入厂内控质量标准。

4 数据可靠性方面问题

药品数据可靠性是指药品在整个生命周期内数据完整、一致、准确的程度[10]。在药品生命周期的不同阶段，药品数据会带来不同类型的风险，数据可靠性问题出现的越早，危害越大。2014 年以来，FDA 相继发现印度、中国、欧洲等部分原料药工厂都存在数据可靠性问题，并发出了警告信[11—12]。在中国进行的境外检查中，发现日本、欧洲也同样存在数据可靠性问题。2015 年7 月22 日， 原CFDA 发布了《国家食品药品监督管理总局关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告(2015 年第117 号)》，号称“史上最严的数据核查要求”。截至2017 年，总局决定对2 033 个已申报生产或进口的待审药品注册申请开展药物临床试验数据核查。其中，申请人主动撤回的注册申请1 316 个，占64.7％ ；申请减免临床试验等不需要核查的注册申请258 个，占12.7％，在已核查的313 个药品注册申请中，有38 个注册申请的临床试验数据涉嫌数据造假，其中新药注册申请16 个，仿制药注册申请17 个，进口药注册申请5 个。

一致性评价现场检查涉及研发现场和生产现场，企业对于一致性评价品种，存在委托研究和自己研究两种情况，对于委托研究机构，该类机构均为外包药品研发机构，质量管理体系普遍存在管理相对滞后的情况；而自己研究的企业均委托集团的研发中心进行研究，但研发中心未建立相应质量管理体系，现场检查中数据完整性经常存在如下问题。

4.1 研发阶段OOS 调查和处理不规范

药品研发过程中涉及申报资料中多个数据溯源，但溯源过程中发现研发数据远超申报资料数据。如一致性评价注册批样品进行稳定性考察时，多次复测，但偏差调查过程无详细记录，或无合理理由，部分企业甚至不进行偏差调查。同时，研发部门也未制定数据的复测重测管理规定。产生这一情况的原因，一是企业为了在申报资料中呈现较好的试验结果，均存在对不满意的检测数据进行复测的情况；二是研发部门未建立质量体系管理，存在管理上的漏洞。

4.2 有关物质检测数据采集及积分不合理

有关物质测定的方法验证不全面，大多数被检查企业均存在对空白溶剂及辅料进行积分扣除的现象，即对空白溶剂及辅料出峰时间段的所有色谱峰进行积分扣除，部分企业甚至对梯度洗脱基线波动时间段的出峰全部扣除，存在错误扣除该时间段杂质峰的风险。如在一致性评价现场检查时，发现部分药品长期24 个月稳定性考察时，有关物质色谱条件设定为空白溶剂及辅料出峰时间段禁止积分，但在该色谱图中出现了多个不是空白溶剂及辅料峰的其他杂质峰未被积分，导致该药品的杂质峰未全部积出，杂质数量及杂质总量均偏少，不能如实反映药品质量。

4.3 实验室管理不规范

现场检查时发现部分企业实验室使用的质量标准及技术规范未按文件管理授权发放，参与数据计算的Excel 表未受控，部分文件记录不规范，如研发实验室无样品接收分发台账、参比制剂台账未记录使用用途、玻璃仪器校准记录不规范等，该类情况均会对现场检查带来数据完整性的考虑，进而增加了检查时间和溯源深度。

综上，生产企业在研发阶段不管是自主研发还是委托研发，均应按照相关规定制定数据管理体系。建议研发中心参照GMP 2010 年版相关要求建立质量管理体系，制定管理规程，确保研制前期的数据能够溯源。前期药学研究的数据管理越规范，后续确定处方工艺后直至工艺验证完成相对越容易。

5 结语

口服固体制剂的一致性评价现场检查，是基于技术审评需要和风险管理要求发起的有因核查，现场检查往往带着药品审评过程中需要重点关注的问题进行检查，该类问题多数集中在工艺、处方、设备上，因此，企业应根据自身品种的特性，做好小试研究、中试放大及工艺验证工作。同时，随着仿制药一致性评价工作的不断深入，拥有相同品种的生产企业之间的竞争也进入白热化。大量的研究和验证工作需要尽可能科学、高效地完成，熟悉制药工艺的药学人才的短缺成为制约生产企业申报品种的重要瓶颈。加大药学人才的培养，尤其是在培养过程中紧密结合中国制药行业的发展形势，深刻理解制药过程中的关键工艺，运用理论知识解决实际问题也是当务之急。

一致性评价药品注册现场检查属于药品注册生产现场检查和GMP 认证检查的融合检查，现场检查不光关注动态生产品种的真实性和一致性；同时，由于一致性评价品种属于上市后品种，生产企业GMP 的合规性也是现场检查的重要内容。被检企业应根据申报品种特点进行全面的梳理，现场积极配合，确保顺利通过一致性评价检查，为人民群众带来与原研药疗效一致、价格可接受的药品，保障人民群众身体健康。