药品、医疗器械和特殊食品均是与人类健康息息相关的特殊商品，在我国均实行准入制管理。虽然不同法规中对药品、医疗器械和特殊食品注册或备案的审查内容要求不尽相同，却有一个共性之处，即：均强调对产品安全性的审查。对这三类产品实施不良反应/ 不良事件监测，是产品安全性评价的重要依据，也是产品上市后监管的重要内容之一。2019 年，《国务院关于加强和规范事中事后监管的指导意见》指出，“把更多行政资源从事前审批转到加强事中事后监管上来，落实监管责任，健全监管规则，创新监管方式，加快构建权责明确、公平公正、公开透明、简约高效的事中事后监管体系”。对这三类特殊商品实施不良反应/ 不良事件监测，正是强化事中事后监管的重要手段。

我国药品和医疗器械不良反应/ 不良事件监测工作均起步较晚，监测体系以被动监测模式为主，医疗机构在报告主体中起主要作用，与发达国家相比仍存在一定差距。2015 年药品、医疗器械审评审批制度改革后，逐步建立以药品上市持有人为主体的直接报告模式，相应配套文件也正在陆续完善中。

药品、医疗器械不良反应/不良事件的法规概念见表1。

我国对于保健食品、特殊医学用途配方食品和婴幼儿配方食品在内的特殊食品， 尚未建立独立的不良事件监测体系。特殊食品的使用者， 为有特殊营养需求的人群（ 一般为老年人、特殊疾病患者和婴幼儿），使用者食用时间较长，根据《食品安全法》的规定， 产品不得对人体不产生任何急性、亚急性或慢性危害。但是， 特殊食品， 尤其是保健食品， 并非没有安全风险。Geller 等对美国2001~2013 年63 家急诊科就诊患者信息研究的结果发现， 美国每年有23 000 名患者急诊就诊原因与膳食补充剂（ 相当于我国保健食品中的营养补充剂）不良反应事件有关[1]。美国特殊膳食类食品的监管以事后监管为主，通过建立不良事件报告系统（CAERS）数据库，监测食品、膳食补充剂和化妆品的不良事件和产品投诉报告， 并根据监测信息及时对消费者发出警示或采取产品召回等处理措施。

本文通过对我国药品、医疗器械产品的不良反应/ 事件监测体制机制、数据运用、处置措施等内容详细阐述，分析相关产品监测工作中存在的问题，以期为我国特殊食品领域构建安全性监测体系提供一定的参考。

一、我国药品不良反应监测情况

（一）管理体制机构设置

我国药品不良反应监测工作起步较晚。1988 年，原卫生部药政局和医政司先后在北京、上海、广东、湖北等地区14 个医疗机构进行了药品不良反应报告试点工作。1989 年，国家药品不良反应监测中心成立，该中心办公室设在中国生物制品检定所内。1998年3 月，我国正式成为WHO 国际药物监测合作中心的第68 位成员国。目前，国家、省、市、县四级药品监督管理部门组成的药品监管系统履行对药品不良反应监测工作的全面管理职责，并以药品不良反应监测协调领导机构为补充，初步形成了药品不良反应监测工作的行政管理体系[2]。

《药品不良反应报告和监测管理办法》（2010 年，卫生部令第81 号）中规定，国家药品监督管理部门主管全国药品不良反应报告和监测工作，地方各级药品监督管理部门主管本行政区域内的药品不良反应报告和监测工作；各级卫生行政部门负责本行政区域内医疗机构与实施药品不良反应报告制度有关管理工作；地方各级药品监督管理部门建立健全药品不良反应监测机构；省级药品不良反应监测机构负责本行政区域内药品不良反应报告和监测的技术工作[3]。目前，我国已经形成了1 个国家中心、34 个省级中心、若干个地市级和县级中心构成的监测技术体系[4]。

药品不良反应报告和监测管理及技术监测机构职责见图1、2。

（二）管理法律法规体系

我国《药品管理法》最早于1984 年颁布，明确了对药品不良反应监测工作的具体要求。1999年出台的《药品不良反应监测管理办法（试行）》标志着我国药品不良反应报告制度的正式实施。2001 年修订并实施的《药品管理法》是我国药事法律体系的核心。第七十一条明确规定“国家实行药品不良反应报告制度”，这标志着我国药品不良反应工作进入法制化轨道，具有里程碑的重要意义。2004 年3 月实施的《药品不良反应报告和监测管理办法》就药品不良反应报告的管理模式、执行主体、报告方式、报告程序等作出了明确规定，形成了我国药品不良反应监测体系的雏形。2011 年原国家食品药品监管局和原卫生部联合签发的《药品不良反应报告和监测管理办法》不但提供了宏观层面的法规依据，还对药品不良反应监测工作作出了明确规定，是目前各级行政部门和技术机构开展监测工作的重要依据。与原办法相比，新办法强化了药品生产企业在药品不良反应监测工作中的责任。2015 年药品审评审批制度改革以来开展药品上市许可持有人制度试点工作，为进一步完善药品不良反应监测制度，落实药品上市许可持有人不良反应报告主体责任，《国家药品监督管理局发布关于药品上市许可持有人直接报告不良反应事宜的公告》（2018 年第66 号），明确持有人应当健全药品不良反应监测体系、及时报告药品不良反应、加强不良反应监测数据的分析评价并主动采取有效的风险控制措施。2019 年我国首部《疫苗管理法》颁布，明确疫苗不良反应报告责任主体为接种单位、医疗机构等，报告对象为疾病预防控制机构。药品不良反应监测相关法律法规，详见表2。

此外，《药品注册管理办法》《药品生产监督管理办法》《药物临床试验质量管理规范》《药品生产质量管理规范》《药品经营质量管理规范》《医疗机构药事管理规定》等相关文件中规定了申请人及企业对药品在临床试验、新药监测阶段、生产、经营、使用阶段出现不良反应时应采取的措施[5]，具体内容详见表3。

（三）监测系统

国家药品不良反应监测系统于2012 年正式投入使用，网络直报平台全面升级[6]。药品不良反应监测体系分安全信息收集、数据处理、统计分析三大模块，涵盖数据管理、数据规整、数据共享、统计分析、风险预警等功能，为不良反应报告评价、信号挖掘、分析和预警工作提供了有效支撑。《国家药品不良反应监测年度报告（2019 年）》显示，2019年全国药品不良反应监测网络共收到《国家基本药物目录》（2018版）收载品种的不良反应/ 事件报告68.0 万份，涉及化学药品和生物制品的报告数量占比89.5%，中成药占比10.5%。全国97.4%的县级地区报告了药品不良反应/事件，全国每百万人口平均报告数达到1130 份。药品上市许可持有人直接报告药品不良反应监测系统正式运行，药品不良反应监测工作取得显著成效，为药品监管提供了有力支撑。

（四）监测数据的利用

国家食品药品监督管理局自2001 年开始发布《药品不良反应信息通报》[7]。《药品不良反应信息通报》于2003 年面向社会公开发布，对推动我国药品不良反应监测工作，保障广大人民群众用药安全起到了积极作用。

《药物警戒快讯》是国家药品监督管理局药品评价中心（国家药品不良反应监测中心）及时获取并为公众传递国际药品安全信息的主要方式。通过浏览国外药政主管当局官网，及时收集其发布的药品安全性信息，旨在对国内上市的药品提出警示，促进药品的安全、合理使用，从而避免潜在伤害事件的发生。

《中国药物警戒》（ 国际刊号ISSN 1672-8629， 国内刊号CN11-5219/R）是由国家药品监督管理局主管、国家药品监督管理局药品评价中心（国家药品不良反应监测中心）主办、国内外公开发行的综合性学术核心期刊。期刊积极关注国内外药物警戒动态， 为药学基础与临床研究、药品不良反应监测与评价研究、风险管理与实践、临床安全与合理用药等提供了一个广阔的交流平台。

通过药品不良反应APP、中国药物警戒微信公众号、医药媒体等多种途径发布安全用药提示，凸显药品不良反应监测的实际应用意义。

（五）报告主体及范围

药品不良反应的报告主体包括药品生产企业（含进口药品的境外制药厂商）、药品经营企业、医疗机构；同时，国家鼓励公民、法人和其他组织报告药品不良反应，逐级、定期报告，必要时可越级报告。药品不良反应报告范围包括合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的有害反应，不包括药品质量问题、无意或故意的超剂量误用、药物滥用以及不按规定使用药品等情况。报告类型包括个例药品不良反应报告、药品群体不良事件报告、境外发生的严重药品不良反应报告、定期安全性更新报告和疑似预防接种异常反应报告五种。药品不良反应的报告主体具体情况见图3、4。

（六）药品不良反应报告和监测工作的监督检查为确保药品不良反应报告和监测工作的落实到位，2015 年，原国家食品药品监督管理总局印发《药品不良反应报告和监测检查指南（试行）》[8]，以进一步推进药品生产企业开展不良反应报告和监测工作。

1职责划分

省、自治区、直辖市食品药品监督管理部门负责组织开展对本行政区域内生产企业药品不良反应报告和监测的检查；必要时，国家药品监督管理局可以组织开展生产企业药品不良反应报告和监测工作检查；国家及省、自治区、直辖市药品不良反应监测机构负责配合检查工作的实施。

2检查内容

确定药品生产企业是否具备符合法律法规要求的组织机构、人员管理、质量管理体系，并对个例药品不良反应报告、药品群体不良事件报告、境外发生的严重药品不良反应报告、定期安全性更新报告、药品重点监测、评价与控制工作的开展情况进行检查。检查分为常规检查和有因检查两种类型。

3处置措施

对于检查中发现的不符合《药品不良反应报告和监测管理办法》要求的，食品药品监督管理部门可根据情况采取约谈企业、警告信、行政处罚三种措施，并将检查中发现的相关问题，与药品注册审评、稽查、审核查验等部门共享信息[6]。

（七）药品上市许可持有人直报制度

2017 年10 月，中共中央办公厅和国务院办公厅联合印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》（厅字〔2017〕42 号）[9] 第二十三条规定，落实上市许可持有人法律责任。药品上市许可持有人须对药品临床前研究、临床试验、生产制造、销售配送、不良反应报告等承担全部法律责任；第二十四条规定，建立上市许可持有人直接报告不良反应和不良事件制度。上市许可持有人承担不良反应和不良事件报告的主体责任。

为落实《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》的要求，进一步完善药品不良反应监测制度，2018 年9月，原国家食品药品监督管理总局发布《关于药品上市许可持有人直接报告不良反应事宜的公告》（2018 年第66 号）[10]。公告要求，持有人应当建立健全药品不良反应监测体系，及时报告获知的药品所有不良反应信息，加强不良反应监测数据的分析评价，并主动采取有效的风险控制措施；各级药品不良反应监测技术机构要加强对持有人药品不良反应监测工作的技术审核；省级药品监督管理部门承担属地监管责任；并强调，要严厉查处持有人不履行直接报告责任的行为。

为规范持有人不良反应监测与报告工作，落实持有人直接报告不良反应主体责任，在遵循国际人用药品注册技术协调会（ICH）指导原则相关规定基础上，2018年12 月，国家药品监督管理局发布《个例药品不良反应收集和报告指导原则》[11]，该指导原则主要特点是：①扩大并明确个例药品不良反应的收集途径。非征集报告的收集途径（指主动提供的自发报告）包括医疗机构、药品经营企业通过药品说明书标签中公布的电话进行投诉，以及学术文献和互联网相关途径；征集报告收集途径（指强制报告）源于有组织的数据收集系统，含上市后研究，以及境内/ 外监管部门向持有人反馈的药品不良反应报告。②规范个例药品不良反应处置，包括信息的记录、传递、核实和确认。③制定持有人按要求建立药物警戒部门人员对个例药品不良反应的评价机制，包括新的药品不良反应和严重药品不良反应的判定、因果关系的判定。④ 明确个例药品不良反应报告的提交时间、质量控制、随访调查和数据管理方面的具体要求。

二、我国医疗器械不良事件监测和再评价情况

（一）法律法规体系

为加强我国医疗器械不良事件监测和再评价工作，根据《医疗器械监督管理条例》（国务院令2000 年第276 号），2008 年12 月29 日，原国家食品药品监督管理局和原卫生部联合发布了《医疗器械不良事件监测和再评价管理办法（试行）》（国食药监械〔2008〕766 号）[12]，该文件在一段时期内成为各级行政部门和技术机构开展监测和再评价工作的重要依据。2013 年，国家药品不良反应监测中心修订了一系列与医疗器械不良事件监测相关的工作程序（详见表4），使得医疗器械不良事件监测和再评价工作有了较为完备的法规体系，并建立了完备的工作程序。

2014 年，相关部门对《医疗器械监督管理条例》进行了修订。修订后的《医疗器械监督管理条例》（国务院令2014 年第650号）第五章“不良事件的处理与医疗器械的召回”第四十六至第五十一条对医疗器械不良事件监测和再评价工作提出了更为明确的要求[13]。随后修订的《医疗器械注册管理办法》《医疗器械临床试验质量管理规范》《医疗器械召回管理办法》《医疗器械经营监督管理办法》《医疗器械生产监督管理办法》等相关文件中均对医疗器械在临床试验、生产、经营、使用阶段出现的不良事件应采取的措施做出了具体规定。2017 年，国务院发布《关于修改〈医疗器械监督管理条例〉的决定》（国务院令第680 号），针对不良事件监测的条款未有修订。

《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》要求，上市许可持有人应当根据科学进步情况和不良事件评估结果，主动对已上市医疗器械开展再评价。为落实文件精神，2018 年机构改革后，新组建的国家市场监督管理总局对《医疗器械不良事件监测和再评价管理办法》进行了修订，并于2018年8 月13 日正式发布（国家市场监督管理总局令第1 号）[14]，该文件于2019 年1 月1 日正式施行。修订后的办法将不良事件监测制度的法律层级从规范性文件提升至部门规章，从制度层面进一步明确医疗器械不良事件监测和再评价的企业主体责任和监管部门的监管责任。医疗器械不良事件监测和再评价相关法规详见表4，与医疗器械主体相关法规详见表5。

（二）管理部门及职责划分

依据《医疗器械不良事件监测和再评价管理办法》（2018年， 国家市场监督管理总局令第1 号） 相关规定， 我国的医疗器械监管系统由国家、省、市、县四级药品监管部门组成， 形成以卫生行政部门协调领导为补充的监管体系， 履行对医疗器械检测工作的全面管理职责。国家药品监督管理局主管全国医疗器械不良事件监测和再评价工作， 地方各级药品监督管理部门主管本行政区域内的医疗器械不良事件监测和再评价工作。各级卫生行政机构负责本行政区域内医疗器械使用单位中与医疗器械不良事件监测相关的管理工作。国家各级监测机构负责不良事件监测的具体技术工作，如图5、6 所示。

（三）报告主体及内容

持有人、经营企业和二级以上医疗机构等均属于医疗器械不良事件的报告主体，任何单位和个人发现不良事件都有义务上报。报告渠道为国家医疗器械不良事件监测信息系统，报告形式包括可疑即报、系统直报，必要时可越级报告。报告范围为：已上市的医疗器械，在正常使用情况下发生的，导致或者可能导致人体伤害的各种有害或可能有害的事件。导致或者可能导致严重伤害或者死亡的可疑医疗器械不良事件应当报告；创新医疗器械在首个注册周期内，应当报告该产品的所有医疗器械不良事件。

此外，医疗器械还要开展定期风险评价。持有人要对上市医疗器械安全性进行持续研究，对产品的不良事件报告、监测资料和国内外风险信息进行汇总、分析，评价该产品的风险与受益，记录采取的风险控制措施，撰写上市后定期风险评价报告。经国家药品监督管理局注册的，应当提交至国家监测机构；经省、自治区、直辖市药品监督管理部门注册的，提交至所在地省级监测机构。

三、对构建特殊食品安全性监测体系的思考

相比于药品和医疗器械，特殊食品的安全性风险相对较低，但因其受众面广，且食用人群具有特殊性，相比于产品上市前的审批，对其上市后的安全性监管更为重要。

（一）建立完善的法规体系是保障

一是建立以《食品安全法》为核心的安全性监测法规体系。在我国药品和医疗器械法规体系中，产品的临床试验、监测、生产、经营、使用阶段中涉及的相关监管文件，均对各环节出现不良反应/ 事件时应采取的措施作出了明确规定。2015 年《食品安全法》中用众多条款加大对特殊食品的监管，国家食品监管部门也陆续发布实施了相关配套文件，但更多是针对上市前的审批。新形势下对特殊食品的监管应更加重视对其上市后的监管，因此监管部门应同时考虑后续生产监管和日常监管方面的管理措施，形成一套能贯穿至产品的注册（备案）到上市后监测、从生产到销售各环节的完备的安全性监测法规体系。

二是制定相关安全性监测工作指导原则。FDA 发布关于膳食补充剂不良事件报告的法规《膳食补充剂和非处方药物消费者保护法》后，美国食品安全与应用营养中心的膳食补充剂办公室随即制定了关于膳食补充剂不良事件报告和记录保存问题的行业指南，用以规范和指导企业。我国2018 年8 月13 日正式发布《医疗器械不良事件监测和再评价管理办法》（国家市场监督管理总局令第1 号）后，国家药品监督管理局药品评价中心（国家药品不良反应监测中心）亦及时制定相应监测工作指导原则，并于2018年9 月20 日在官网发布《医疗器械不良事件监测工作指导原则》等5 个指导原则的征求意见稿，详细阐明了监测工作中涉及的监测主体的工作职责、部门人员、管理制度、工作内容程序，报告范围，个例不良事件/ 重点监测的具体要求，以及监测工作检查涉及的相关内容。因此，应借鉴国内外其他产品安全性监测工作的思路，在上位法律法规建设完善后，及时制定相应工作指导原则，缩小或减少各级监管部门及企业在安全性监测工作上存在的差异，厘清各方职责分工与责任，统一规范开展相关工作。

（二）建设有效的数据收集利用及反馈途径是关键

1做好数据收集

①明确收集范围，形成对产品安全的全面监管格局。汲取我国药品不良反应监测工作中曾存在的监测面窄而带来监管问题的教训，借鉴FDA 对膳食补充剂不良事件监测范围的规定，以及国际上对产品安全性全面监测的普遍做法，即消费者、医护人员和相关行业从业者应及时上报相关产品的所有安全性相关信息。②按类别分别报告，突出安全性监测重点内容。根据安全性问题的严重程度将数据的报告分为自愿报告和强制报告，鼓励公众、医护人员及时报告发现的所有不良事件；对严重不良反应/ 事件包括的内容作出明确规定，要求企业强制上报严重不良反应信息。③制定有效的数据收集途径，广泛收集产品安全性相关信息。参照药品不良反应的信息收集途径，将产品使用中发现并上报的数据、国内外相关产品管理部门或组织网站、期刊、专著、文献以及论坛等涉及的安全性信息全部纳入数据收集途径。④科学设置报告表格和上报系统，提高报告质量及数据可利用度。针对不同类别产品，设置表格及上报系统中需要填写的内容。我国特殊食品包括三大类产品，每一类别产品涉及不同食用人群，且具有各自特点。应根据各类别产品的特性，科学设置表格中的各项申报信息，明确报告主要数据元素，为收集并反馈有效信息打下坚实基础。针对强制性报告和自愿提交的报告设置表格内容。针对消费者自愿提交的报告，设置消费者及医护人员友好型表格，使用通俗易懂的词汇，便于公众及医护人员提交完整全面的不良事件信息。⑤明确提交的材料，助于监管部门评估。借鉴FDA 对膳食补充剂的不良反应报告提交的材料要求，对于强制性报告，要求报告者提交产品相关包装标识，以及建议报告者酌情提交相关临床及实验室材料，有助于监管部门进一步科学研判和评估。

2注重数据利用

①建立信息通报制度，面向社会公开发布经相关部门评估的产品安全性信息。②建立安全性警示制度，监管部门及时获取并为公众传递国际上相关特殊食品的安全性信息，对国内市场上的相关产品提出警示，避免不利于公众健康的安全性事件的发生。③ 推进“ 互联网+ 政务服务”，充分利用官方网络、微信公众号及媒体等信息化方式及时发布安全性信息，凸显特殊食品安全性监测的实际应用意义。

3加强数据反馈及随访

参照美国食品安全和应用营养中心的不良事件报告系统，建立特殊食品安全性报告的数据库，在未对相应产品安全性报告进行评估之前，向公众公开监管部门收集到的所有不良反应/ 事件的原始信息，通过公众评判和舆论监督来倒逼企业重视产品安全性监测工作，促使其不断提升产品质量和安全。同时，将收集到的信息及时反馈至生产企业， 由企业对缺失信息进行随访， 对严重不良事件开展调查并提交调查报告。监管部门对严重安全性问题进行进一步评估， 并采取相应监管措施提高产品安全性，保护公众健康。

（三）严格落实履行企业安全性监测工作主体责任是根本

加强特殊食品安全性监测，在制度建设方面，要求企业落实其主体责任是关键。《关于深化改革加强食品安全工作的意见》强调，要落实生产经营者自觉履行主体责任。但是，当前我国特殊食品法规层面未规定实施特殊食品不良事件报告制度，生产经营企业对产品质量安全方面的参与度并不高，一些生产经营者唯利是图、主体责任意识不强，既不主动监测产品的安全性，发现问题后也多采取隐瞒的方式加以掩盖。因此，一方面，在不良事件报告形式上可在被动监测的基础上扩展增加主动监测的方式。另一方面，要切实做好特殊食品安全性监测工作，加强日常的监督检查。可参考药品不良反应报告模式，建立安全性监测检查工作程序，即有因检查和常规检查。对检查结果采取相应措施，并将相关问题与注册审评、企业生产/经营许可、稽查及审查查验等环节信息共享，将产品安全性考核结果贯穿于企业许可及产品全生命周期中。对知情不报、不履行监测责任的企业，实施黑名单制，监管部门可以实施处罚数额，增强震慑力，倒逼企业履行职责。