1. 概述

制剂开发过程一般是首先明确目标产品概况（TPP），再据此制定目标产品的质量概况（QTPP）。制剂开发便以此为开发目标，基于开发分子的理化性质、已有知识和经验等因素，选择合适的制剂策略，进而确定合适处方和工艺。胶囊剂的开发过程也不例外。

一般而言，口服固体制剂开发最重要的三个目标包括生物利用度、稳定性和可生产性，这是口服固体制剂处方设计的基本出发点。具体到胶囊剂处方设计，除去考虑一般的通用问题外，需要重点考虑胶囊壳和填充设备。在前面的文章中，笔者总结了一些胶囊壳和填充设备的知识，本文将继续对胶囊剂处方设计中的一些问题进行探讨。

2. 生物利用度考虑

实现能够满足药效的生物利用度是口服固体制剂处方的基本要求。针对不同的吸收特性的分子，提高生物利用度的手段可能不同，处方设计的策略也各不相同。不同的制剂策略也与不同的制剂处方工艺相匹配。

对于口服固体制剂而言，实现化合物的增溶以提高生物利用度，是处方设计中的常见问题。对于大多数难溶性药物来说，可以考虑晶型盐型筛选、微粉化、固体分散体等。在工艺选择方面，一般合理地利用湿法制剂工艺便能达到满意的生物利用度。对于极难溶的药物采用特殊的制剂手段，例如固体分散体，但其处方中往往使用大量的辅料，由于胶囊的体积所限，固体分散体的胶囊剂往往并不多见。胶囊剂也可以实现控制释放，例如常见的肠溶胶囊或者缓释胶囊。这需要根据研发目标确定，但这些改良版的处方在首次临床开发时，其实并不多见。

3. 稳定性考虑

化合物的稳定性是处方设计的重要考虑因素，这里的稳定性不仅包括化学稳定性，还应当注意物理稳定性，例如晶型、粉体学性质等。化合物的稳定性及相容性分析的数据基础，一般来源于三个方面。首先是基于化学结构的分析；其次是化合物的强降解试验；最后是原辅料相容性试验。

化学结构是物质性能的基础。特有的化合物基团、化合物的离解常数等可以指示化合物在某些条件下的稳定性，并作为辅料选择的依据。例如，含有醛基等容易和明胶胶囊中的氨基发生反应的化合物。结构相似的已有化合物的制剂处方组成也可以作为辅料选择的依据。例如，大多数口服上市药物会被开发成胶囊剂或者片剂两种剂型，以适应不同的病人群，但是某些药物却只有片剂上市，这其中的原因可能是该化合物与囊壳的存在相容性问题。除去一般文献外，某些商业化软件可以帮助预测药物稳定性的薄弱点，为辅料选择、甚至处方确定提供依据。

化合物的强降解是判断影响化合物稳定性、进行杂质分析最基础的数据，其也可以为辅料的选择的依据。例如在囊壳选择方面，对水敏感的化合物一般不适合采用含水量很高的明胶空心胶囊；对光敏感的化合物适合选用遮光性能更好的着深色的胶囊壳。

原辅料相容性试验是测定原辅料相容性最为直接的方式。一般情况下，采用化合物和辅料的二元混合物在不同的加速条件下进行考察。实际上，原辅料相容性的研究内容远比简单的二元混合考察更为丰富。例如，可以考虑设置迷你处方、在处方中加入水/氧化剂等。在检测项目的选择上，除去一般情况下需要考虑的性状、有关物质和含量，晶型/盐型等也是需要考虑的重要内容。此外，原辅料相容性研究的深度，是基于研究者对化合物性能认知和开发目标确定的，获取的知识越多，处方确定的风险也越低。

原辅料相容性研究具体到胶囊剂，需要额外注意化合物与胶囊壳之间的相容性问题。除去结构分析之外，推荐在原辅料相容性试验设计中，包含化合物与胶囊壳的相容性的考察。通常的做法是在囊壳中加入API粉末进行影响因素试验考察，然后测定API粉末的相关性质。实际上，与囊壳接触的粉末才更有可能呈现相容性问题，提取这一部分化合物粉末，可能更能反映出相容性问题。比较容易忽略的一点是囊壳本身的变化。囊壳的作用是在储存条件下作为物理屏障维持制剂形态；口服后，胃肠道中溶化崩解，不影响药物释放。某些化合物可能影响囊壳作用的发挥，例如明胶囊壳失水变脆、交联影响崩解等。在处方设计之初，避免这些问题比后续采取其他控制手段的收益明显更高。

4. 工艺路线考虑

处方中的辅料选择也跟拟定的工艺过程密不可分。胶囊填充过程的上游工艺可能包括，原辅料处理（如粉碎）、制粒（干法、湿法或流化床等）、混合等。工艺路线中最大的区别在于是否对API进行制粒。

在上个世纪的九十年代，对国外制药公司的调查表明，大约46%的公司将粉末直接填充作为胶囊剂研发路线的首选。但有趣的是，超过一半以上的公司，采用直接填充胶囊的处方的产品仅占到其开发的胶囊剂的0%~10%。这从侧面反映出，粉末直接填充可能在放大生产方面会面对更大的挑战。但是随着近些年，原料药工艺技术的提升、新型辅料的商业化以及设备的改进，采用粉末直接填充胶囊或者粉末直压工艺的可行性和稳健性也越来越高，采用此类工艺的商业化制剂也越来越多。尤其是对于以新药开发的为主的公司，这种可以快速开发的工艺成为了保障新药快速上市的有效手段。

制粒工艺可以有效改善原料药的不良性质，例如增加内容物的密度，有效地改善流动性和可压性，减少工艺过程中的粘附等，能够提高工艺的稳健性和产品质量的稳定性。相对于干法制粒，湿法制粒过程可以被赋予更多的功能，例如增溶、提供混合均匀性等。实际上，有调查表明，在胶囊剂的开发过程，约64%的公司更倾向于选择选择湿法制粒工艺。

即使采用制粒工艺，很多胶囊剂处方会考虑外加辅料，这样能进一步提高处方工艺的稳健性。当然，这也给处方设计带来了更大的复杂性。

如今商业化的高速胶囊填充机主要用计量器和计量盘两种原理，但普通硬胶囊剂的基本填充过程都是取出一定量的粉末，再压缩成粉柱，最后加入囊壳中，再囊壳锁合，被填充物料需要具有一定的流动性、润滑性和可压性。被填充物料需要一定的流动性，以实现物料的顺利输送和计量设备的准确工作，需要注意的是物料的流动性并非越高越好，一般来说卡尔指数在20%~30%之间，能够较好地适应两种原理的胶囊机；一定的润滑性可以避免物料粘附以及囊壳的顺利锁合；良好的可压性，可以让物料在一定的压力形成合适强度的粉柱，避免转移和锁合过程中物料损失，可以减小填充过程中胶囊的质量波动。

5. 辅料的选择

（1）囊壳种类和型号

目前主要商业化的囊壳包括明胶胶囊和HPMC胶囊，其有不同的优劣势，可以根据化合物的特定灵活选用。一般而言，首选的囊壳类型仍然是明胶空心胶囊，商业化可及性高，成本低廉且质量稳定。HPMC胶囊虽然不存在交联问题，稳定性更高，但相对于明胶空心胶囊，成本更高，崩解迟缓且变异性更大。（参见参考文献1和2）

关于胶囊型号的选择也是需要慎重考虑的问题。目前市售药物常见的胶囊剂的型号为0#~4#。简单而言，规格越小，胶囊壳的体积越大，可容纳的内容物也越多。一般情况下，胶囊的内容物的填充量的体积接近其最大填充体积，以实现最大的空间利用率，但是，采用更少填充物料体积也是可以实现的，这给胶囊剂的处方设计带来了更大的灵活性。但是这需要注意，这些盈余的空间，会给内容物的振动和混合提供便利，可能增加一些意想不到的风险，例如漏粉。

囊壳型号的选择一般与规格和化合物的理化性质有关。就制剂规格而言，市售的胶囊剂可见500mg~1mg，范围非常宽，这表明虽然市售胶囊壳的型号有限，但可以基本可以满足常见的规格范围。另一方面，辅料是用于改善化合物的某些性能，因此一般而言，化合物性能越差，所需要添加的辅料也越多。在确证稳定性的情况下，更多的添加性能优异的辅料，有利于提高制剂生产工艺和产品质量的稳健性。

但在实际情况下，处方设计时，仍然需要兼顾其他因素。首先是成本因素，辅料越多，生产批量也就越大，生产难度也越高，所得的制剂成品体积也越大，仓储运输成本也越高。过多的辅料用量显然是非必要的，但是多大的辅料用量是合适的，却难以一概而论；就简单混合的粉末而言，一般情况下，粉末中活性物质的比例低于20%，对粉末整体性能的影响就相对较小，而对于微粉化后的原料药，由于其表面积增加，这一比例限度可以低至1%。制粒能够有效地改善原料药的不良性质，减小外加辅料的用量。其次，很多研发项目需要同时开发多个规格，尤其是在创新药的开发的早期。不同规格最为优异的方式是处方的等比设计。另外，需要兼顾研发过程中存在的变化。创新药研发过程中，规格调整较为常见，最为理想的方式是等比调整。如预见可能存在变化，囊壳型号的选择最好选择中间大小，以便于快速调整。

为了确认选择的囊壳和设计的处方是否搭配，直接进行试验的试错法无疑是好的方法。但是，上机测试对物料的消耗量特别大，往往是不可行的。如果能够测得目标粉末的振实密度，也可以根据该值，估算所选胶囊壳可以实现的装量。如果振实密度仍然不可得，可以采用真实密度进行估算（参见参考文献4）。

（2）常用胶囊剂辅料的选用

硬胶囊剂的常用辅料一般包括填充剂、崩解剂、助流剂、润滑剂和表面活性剂。

填充剂。填充剂主要功能在于体积补偿，改善混合物料的流动性和可压性。一般而言，直压型填充剂是最适合胶囊剂的辅料。这些辅料兼具流动性和可压性，能够帮助胶囊的顺利填充。此外，很多直压辅料采用喷雾干燥工艺制备，其粒子本身疏松多孔，可以有效地吸附粉末中的细粉，形成定向混合。填充剂的用量确定，跟所选囊壳型号和与之混合的其他粒子的性能有关。填充剂用量越多，混合粉末的性质与填充剂更为接近，具体的用量需要综合多种因素考虑。

在选择填充剂时，需要考虑其不会对药物的释放造成影响。对于一些难溶性药物，极易与辅料发生相互作用而无法完全溶出，对于此类药物，最好采用水溶性辅料，例如乳糖或甘露醇等。某些非水溶填充剂或辅料可能形成凝胶，例如微晶纤维素、HPMC、淀粉等，需要慎重使用或者考虑与水溶性辅料配合使用。

填充剂往往是用量最大的辅料，往往对混合辅料在填充过程中的均一性有重要影响。填充剂和与之混合物粒子的粒径更为接近（1:3~3:1），有利于减小填充过程中的分层风险。

对于微粉化的API，其粒径很小，其在设备表面的吸附往往很严重，容易造成药物含量下降，粘冲或影响锁合过程。往往通过填充剂粒子吸附API粒子实现均匀混合，这需要特别注意填充剂的吸附能力，以及其吸附表面的承载能力，以尽可能减小设备吸附和API粒子的再次聚集。当然，制粒工艺能够更好地解决

崩解剂。胶囊填充内容物在填充过程中会被压缩形成粉柱，虽然粉柱的强度可能不高，但适当地添加崩解剂有利于提高制剂质量的稳定性，减小辅料性质和工艺参数变异性的影响。

由于胶囊内容物形成的粉柱的孔隙率较高（一般在40%~60%），粉柱中存在大量的气体，崩解剂的毛细吸水作用微弱。若粉柱中存在大量不溶物，这些气体不易被排出，可能会阻止水分的渗入粉末内部，减慢溶出。若采用HPMC胶囊，囊壳溶解缓慢，这种现象可能更为突出。因此，在胶囊剂中，崩解剂的体积膨胀率对其功能的实现更为关键，其常用量也大约是片剂常用量的2倍，为4%~8%。当然，体积膨胀率更高的崩解剂在胶囊剂中可能会有更为优异的表现，例如羧甲基淀粉钠。与非水溶性辅料类似，非水溶的崩解剂也可能凝胶化，进而影响溶出。

助流剂和润滑剂。助流动一般用于改善粉末的流动性，最为常见的是二氧化硅，常见用量为0.5%。需要注意的是，助流剂的用量并非越大越好，某些处方反而会因为助流剂用量的增加而降低流动性。润滑剂主要用于改善粘附，减小摩擦，可分为水溶性和非水溶性。其中最为常用的是硬脂酸镁。计量器原理的填充设备，其常见用量一般为0.5%~1%，而计量盘原理的填充设备，其用量可以更小。硬脂酸镁的使用需要关注的最主要的问题是过润滑现象，即过度混合造成溶出减慢。实际上，在胶囊填充过程中，粉末混合依然存在，尤其是在计量盘原理的填充设备上，需要特别关注这一混合过程是否造成过润滑现象。

6. 总结

处方设计是一项系统工程，需要综合众多因素，同时也需要通过试验不断调试，实现处方升级。在处方设计之初，合理地纳入更多考虑因素，能够提高制剂的处方工艺和产品质量的稳健性，加快制剂的开发进程。

参考文献：

1.子炎，硬胶囊制剂开发基本须知——漫话胶囊壳，药事纵横；

2.子炎，硬胶囊制剂开发基本须知——设备浅析，药事纵横；

3.梅希，明胶胶囊交联问题的研究思路，药事纵横；

4. How to Develop RobustSolid Oral Dosage Forms: From Conception to Post-Approval, Edited by BhavishyaMittal, P62-P65;

5. DevelopingSolid Oral Dosage Forms: Pharmaceutical Theory & Practice, Edited by YihongQiu, Yisheng Chen, Geoff G. Z. Zhang, Lawrence Yu and Rao V. Mantri, P744-746。