自1963 年《中国药典》收录第一个中药注射剂以来，中药注射剂经历了一个快速的发展阶段，尤其是20 世纪末期和21 世纪前10年在我国临床上应用广泛。中药注射剂按功能可分为理血剂、清热剂、补益剂、开窍剂、抗肿瘤剂、解表剂等，在治疗心脑血管疾病、感染类疾病、肿瘤等方面发挥了很大的作用。但中药注射剂的安全性问题一直受到业界关注，随着2006年鱼腥草注射液不良反应事件的发生，中药注射剂的安全性问题成为社会广泛关注的焦点。2009年，原国家食品药品监督管理局发布《关于做好中药注射剂安全性再评价工作的通知》，希望通过安全性再评价工作，全面提高中药注射剂的质量可控性、安全性、有效性，控制中药注射剂风险。2018年，国家药监局再次宣布将启动中药注射剂再评价，并制定再评价技术指导原则。虽然再评价工作迄今尚未全面展开，但相关一系列文件的出台和管理措施的推进，提高了中药注射剂企业对中药注射剂质量和安全性的重视程度，促使企业加强质量和安全性相关的基础研究，并加强生产过程中产品风险的控制。然而，由于中药注射剂安全性再评价在管理上以及方法学上的复杂性，目前该项工作仍未取得实质性进展，仍然无法消除人们对中药注射剂有效性和安全性的疑虑。新冠肺炎疫情暴发后，国家卫生健康委、国家中医药管理局联合发布并不断调整《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》，推荐喜炎平注射液、血必净注射液、热毒宁注射液、痰热清注射液、醒脑静注射液、参附注射液、生脉注射液、参麦注射液等用于重型气营两燔证、危重型内闭外脱证。中药注射剂在新冠肺炎患者的治疗中发挥了积极作用，再次引起了人们对中药注射剂的关注。

本文收集了一些较高质量的临床试验和中药注射剂上市安全性集中监测数据，结合本课题组在中药注射剂安全性方面的研究工作，对中药注射剂的临床疗效、安全性以及风险防控思路等进行了概括和总结，旨在为读者提供客观信息，为中药注射剂的临床合理应用和生产风险防控提供参考。

Part  1、中药注射剂的有效性

目前已上市中药注射剂品种有130 多种， 在临床中被广泛应用于心脑血管疾病、肿瘤、呼吸系统疾病等的治疗[1-3]。检索国内的文献数据库可以发现，关于中药注射剂临床疗效报道的文章很多，但是随机、双盲、对照的临床研究不多；多数是中药注射剂与其他常规治疗结合的临床观察或临床试验， 而评价单独应用疗效的临床试验相对较少。本文收集了相对较高质量的多中心（或单中心）、随机、对照、双盲（ 或单盲） 的临床试验数据， 这些数据可以为中药注射剂临床疗效提供更为客观的依据（表1）。

上述中药注射剂在单独使用或临床辅助治疗时，临床疗效均优于对照组，说明上述中药注射剂疗效确切。与对照组相比，中药注射剂治疗组并未增加不良反应或严重不良事件的发生，且两组不良反应发生率无统计学差异，说明中药注射剂不会产生额外的不良反应。

由于中药注射剂在临床上多应用于急、重症患者，一是很难避免联合用药，二是患者病情发展情况及相应的用药情况比较复杂，使得在临床试验过程中实现随机、双盲、安慰剂对照等试验方法存在一定的难度，因此高质量的临床试验相对较少。但是，从趋势来看， 目前中药注射剂高质量临床研究工作正在逐渐增多。除上述中药注射剂外，临床常用品种如参附注射液、醒脑静注射液、谷红注射液等均已开始进行随机双盲对照的临床试验研究[17-19]。另外，基于大样本的随机对照临床试验、系统性评价或荟萃分析的循证医学研究也为中药注射剂的有效性提供了一定的证据。研究显示[20-28]，喜炎平注射液、清开灵注射液、参附注射液（或参麦注射液、参芪扶正注射液）、炎琥宁注射液、醒脑静注射液、艾迪注射液、痰热清注射液、注射用丹参多酚酸分别应用于手足口病、急性缺血性脑卒中、肺心病、社区获得性肺炎、脑梗死及意识障碍、非小细胞肺癌、急性支气管炎、急性脑梗死等疾病的治疗时，辅助常规治疗或与西药联用均表现出了比常规治疗更显著的症状缓解、疗效增强作用。

在抗击新冠肺炎疫情过程中，国家卫生健康委和相关专家在临床疗效的基础上不断调整优化诊疗方案，在《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（ 试行第四版）》中首次引入中药注射剂的应用，并在第八版中推荐了喜炎平注射液、血必净注射液、热毒宁注射液等8 种中药注射剂，应用于重型（气营两燔证）和危重型（内闭外脱证）新冠肺炎患者的治疗，上述中药注射剂在新冠肺炎的治疗中发挥了重要的作用[29-30]。在此之前，中药注射剂也已被写入多个诊疗方案或诊疗指南， 应用于传染性疾病、冠心病等的治疗（表2）。2018 年， 中华中医药学会发布的中医优势病种如风温肺热病（重症肺炎）、登革热、颤病（帕金森叠加综合征）、水肿病（小儿原发性肾病综合征）、病毒性脑炎、卵巢癌、黄疸（淤胆型肝炎） 的中医诊疗方案中均推荐了具有同类功效的中成药（包含中药注射剂）的使用，肯定了中药注射剂在临床应用中的有效性。加强中药注射剂的基础研究和系统性临床研究，继续推进中药注射剂的安全性再评价工作， 能够为中药注射剂的有效性和安全性提供更多、更有力的证据。

Part  2、中药注射剂的安全性

根据2016~2019 年《国家药品不良反应监测年度报告》，药品不良反应/ 事件报告总数逐年增多，其中注射剂总体报告占比较高，约占总不良反应的60% 以上。2016~2019 年中药注射剂引起的不良反应/ 事件占当年药品不良反应报告总数的百分比分别为8.93%、8.79%、7.19% 和5.78%，呈逐年下降趋势。具体到2019 年，全国药品不良反应监测网络收到药品不良反应/ 事件151.4 万份，其中化学药品占84.9%，中药占12.7%。所有注射剂报告中，化学药品注射剂占86.9%，中药注射剂占9.1%，生物制品占1.6%，其他占2.5%。中药不良反应/ 事件报告中， 注射给药占45.5%，口服给药占46.4%，其他途径给药占8.1%[31]。综合来看，中药注射剂引起的不良反应呈逐年减少趋势，说明中药注射剂的安全性得到了不断的提高，这与国家和企业对中药注射剂质量标准的提高和医疗机构的规范使用是分不开的。

2.1 中药注射剂相关的技术要求不断提高

首个中药注射剂“柴胡注射液”是在抗日战争时期研制成功的，20 世纪50~60 年代研制出了茵栀黄注射液、板蓝根注射液等20 余种中药注射剂。20 世纪70~80 年代，是中药注射剂研究最活跃的时期，涉及研究的品种有上千种之多[32-33]。然而，由于当时技术条件有限，化学分析、制剂研究以及安全性评价设备缺乏，加之早期我国新药审批制度不完善，缺乏针对中药注射剂研制的技术指导原则，很多中药注射剂的药学研究不足、制备工艺较粗糙、安全性评价不完善，因而在质量和安全性方面存在一定的缺陷。1985 年，我国实施《药品管理法》，同年原卫生部颁布了《新药审批办法》，新药包括中药注射剂的审批权由地方收归中央卫生部门，中药注射剂的管理逐步规范化。1993 年，原卫生部发布了《中药注射剂研制指导原则（试行）》；1999 年，原国家药品监督管理局发布了《中药注射剂研究的技术要求》。上述技术文件针对中药注射剂的特点提出了处方、制备工艺、辅料、包装等方面的具体要求，在安全性评价方面提出开展制剂安全性试验。2000 年4 月，原国家药品监督管理局发布了《关于加强中药注册管理有关事宜的通知》( 国药管注〔2000〕157 号)，要求“新药中药注射剂应固定药材产地，建立药材和制剂的指纹图谱标准”。同年8 月，《中药注射剂指纹图谱研究的技术要求（暂行）》( 国药管注〔2000〕348 号) 发布，要求“中药注射剂在固定中药材品种、产地和采收期的前期下，需制定中药材、有效部位或中间体、注射剂的指纹图谱”，并提出了指纹图谱研究的技术要求。2001 年修订版《药品管理法》全面废止了地方药品标准，统一上升为国家标准。2002 年，国家药典委员会发布《中药注射剂色谱指纹图谱实验研究技术指南（试行）》，要求收集原料药材、半成品（提取物）和成品（注射剂）供试品，对其进行指纹图谱试验，并且要求除个别品种视具体情况而定外，一般成品指纹图谱相似度计算结果应在0.9 以上。2006 年，原国家食品药品监督管理局发布了《药品说明书和标签管理规定》《中药、天然药物处方药说明书格式》《中药、天然药物处方药说明书内容书写要求》《中药、天然药物处方药说明书撰写指导原则》，对中药注射剂说明书中应包含的内容、格式、书写要求等进行了详细的规定。2007 年12 月，《中药、天然药物注射剂基本技术要求》发布，从安全性、有效性、必要性三方面提高了中药注射剂的门槛，该文件明确提出了中药注射剂的“689”质控标准，即多成分制成的注射剂，总固体中结构明确成分的含量应不少于60%，所测成分应大于总固体量的80% ；有效成分制成的注射剂，主药成分含量应不少于90%。2008 年，原卫生部、原国家食品药品监督管理局以及国家中医药管理局联合下发了《中药注射剂临床使用基本原则》。相关专家在此基础上，结合临床实际制定了《中药注射剂临床合理使用技术规范（征求意见稿）》，对中药注射剂的临床应用，联合用药，针对特殊人群如老人、儿童等用药，中药注射剂的配制等方面的操作规范进行了详细的介绍，严格规范了医护人员对中药注射剂的使用。2008 年1 月，《中药注册管理补充规定》发布，在控制中药质量方面强调了药材基原、产地和关键工艺参数的重要性，这意味着中药注射剂的质量控制将转为全过程控制。2009 年7 月，《关于做好中药注射剂安全性再评价工作的通知》发布，提出将分期、分批对中药注射剂的重点品种进行风险效益评价。要求全面开展生产及质量控制环节的风险排查，以控制中药注射剂安全隐患。同时，组织综合评价，保证中药注射剂安全、有效、质量可控，并加快中药注射剂标准的工作进程，保证其产品质量。2010 年，《中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原则》《中药注射剂安全性再评价临床研究评价技术原则》《中药注射剂安全性再评价生产工艺评价技术原则》等7 个技术指导原则发布。2017 年10 月，中共中央办公厅、国务院办公厅印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》提出，严格药品注射剂审评审批，同时对已上市药品注射剂进行再评价，力争用5~10 年时间基本完成。

中药注射剂相关技术要求和指导原则的密集发布，使得中药注射剂原料采集、生产工艺、质量控制等环节质量标准不断提高，生产全过程逐渐实现安全可控。许多生产企业不断改进中药注射剂的生产工艺，提高产品质量。一些企业甚至还制定了更高的内在质量标准，从而有效降低产品质量方面存在的安全风险。

中药注射剂说明书普遍存在着不完善、不规范的情况。除发布说明书相关规定外，国家药品监管部门接连发布了多种中药注射剂说明书修订的公告。据统计，2006~2020 年，国家药品监管部门对29 个品种的中药注射剂说明书内容进行了修订[34]。针对临床用药不合理的情况，相关部门一方面加强了医疗人员对中药注射剂的规范使用，另一方面发布了《医院处方点评管理规范（试行）》，通过对中药注射剂处方的点评与用药干预，降低了临床使用过程中存在的安全风险。例如，某院对中药注射剂的使用进行药师干预后，不合理使用由干预前的71.20% 降至干预后的40.20%（P<0.05）， 不良反应发生率由干预前的6.60% 降至干预后的3.00%（P<0.05）[35]。

2.2 上市后安全性监测研究对中药注射剂安全性提供了客观认识

近年来，不少中药注射剂生产企业或医疗机构积极开展中药注射剂上市后安全性集中监测研究。数据显示[36-46]，中药注射剂不良反应表现中，以皮肤及其附件损害最为常见，不良反应的发生与患者合并疾病、过敏史以及联合用药、滴速过快、超适应证、超剂量用药等临床不合理用药相关（表3）。根据国际医学科学组织委员会（CIOMS）推荐的药品不良反应发生率分类标准：十分常见（very common）为 ≥ 1/10，常见（common） 为 1/100~1/10，含1/100，偶见（uncommon）为1/1000~1/100，含1/1000，罕见（rare） 为1/10000~1/1000， 含1/10000， 十分罕见（very rare）为＜ 1/10000。除热毒宁注射液和艾迪注射液不良反应属于常见外，大多数中药注射剂属于偶见和罕见水平。相比于抗生素类化学药品，中药注射剂的安全性还是比较高的[47-49]。而且中药注射剂不良反应以中轻度为主，当发生不良反应时，立即停药并采取相应救治措施能明显缓解或逆转不良反应的影响。对1356 例中药注射剂不良反应报告进行系统分析，发现药品不良反应发生在用药1 小时之内。采取停药或对症治疗等相关措施后，917 例患者好转（67.63%）、425 例患者痊愈（31.34%），8 例处理结果不详（0.59%），4 例未好转（0.29%），2 例有后遗症（0.15%）[50]。

Part  3、中药注射剂不良反应的特点

国家药品不良反应监测中心调查报告显示，中药注射剂不良反应主要表现为全身皮疹、瘙痒、寒战、发热、腹痛、心悸、胸闷等症状，少数严重者出现呼吸困难、休克，也有死亡病例报告。上述症状发生迅速，与速发型过敏反应相似，因此常被报告为“（速发型）过敏反应”或“Ⅰ型变态反应”。理论上，速发型过敏反应（或Ⅰ型变态反应）是由IgE 抗体介导的免疫反应，机体首次接触药物（抗原或半抗原）后，仅仅使机体处于致敏状态，但不出现反应症状；当机体再次接触相同或结构类似的抗原或半抗原时，可激发机体产生上述反应症状[64]。然而，临床上类过敏反应也可产生与上述相似的反应症状。但类过敏反应无需IgE 抗体介导，首次接触即可产生反应症状。类过敏反应第一次用药即可发生反应，与用药剂量、药物浓度、输液速度等有关，严格规范和合理用药，可避免或降低类过敏反应发生风险。由于速发型过敏反应和类过敏反应两者虽然症状相似，但发病机制不同，临床处置也应不同，因此明确中药注射剂究竟引起的是速发型过敏反应还是类过敏反应非常重要。

一项中药注射剂不良反应回顾分析显示，387 例不良反应事件中，首次用药30 分钟内发生药品不良反应占54.26%，不良反应临床表现以皮肤及其附件损伤为主，占总不良反应的50.89%[65]。红花黄色素注射液、清开灵注射液、双黄连注射液、参麦注射液、茵栀黄注射液、喜炎平注射液、脉络宁注射液、灯盏花素注射液引起的不良反应研究中，首次用药产生不良反应的比例分别为64.76%（147/227）、79.18%（289/365）、87.78%（79/90）、80.86%（245/303）、61.90%（39/63）、96.30%(260/270)、72.45%（697/962）、76.00%（57/75）[66-73]，提示上述中药注射剂引起的“过敏反应”可能不是Ⅰ型过敏反应而是类过敏反应。黄崇刚等[74] 选取临床常见的易引起过敏反应的中药注射剂，进行大鼠被动皮肤过敏试验（PCA）和类过敏反应研究。结果显示，除刺五加注射液外，双黄连注射液、清开灵注射液、鱼腥草注射液、血塞通注射液、葛根素注射液和穿琥宁注射液的PCA 实验结果均为阴性，并且血清总IgE 水平与生理盐水对照组无明显差异，与临床报道的不良反应结果不一致。采用类过敏试验方法对上述中药注射剂进行实验时，上述中药注射剂均引起了豚鼠的类过敏反应症状。另有研究显示[75-77]，清开灵注射液、双黄连注射液及中药注射剂（如鱼腥草注射液）常用的增溶剂聚山梨酯80 引起的“过敏反应”与其浓度有关，剂量越大越易产生不良反应。其中双黄连注射液不良反应发生的程度还与注射速度有关，注射速度越快，不良反应发生程度越高。这进一步证明了上述中药注射剂引起的“过敏反应”并非I 型过敏反应，而是以类过敏反应为主。本课题组近年来围绕中药注射剂超敏反应特点开展临床前实验研究，分别采用过敏试验方法和类过敏试验方法研究了鱼腥草注射液、双黄连注射液等10 多种中药注射剂以及常用注射剂辅料聚山梨酯80的超敏反应特点，发现中药注射剂引起的主要是类过敏反应。

由于类过敏反应与Ⅰ型过敏反应发生机制不同，诱导物质不同、临床特点也不同，二者的预测方法、临床防治策略以及风险防控技术也不同。因此，只有明确中药注射剂超敏反应性质，才能制定科学、可靠的预测方法和合理的风险防控方法，保证临床用药安全。

Part  4、中药注射剂类过敏评价和风险控制

依据我国现行的《药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则》（2014 年），中药注射剂临床前致敏性评价需要进行主动全身过敏试验（ASA）和被动皮肤过敏试验（PCA）。然而ASA 和PCA 适用于大分子物质（如蛋白质等）引起的Ⅰ型过敏反应，很难检测出小分子药物的致敏性。中药注射剂主要含有大量的小分子化合物，因此ASA 和PCA 并不适合于中药注射剂的致敏性评价。另外，该指导原则没有推荐类过敏反应评价方法。对于上市后的中药注射剂生产而言，企业在中药注射剂产品出厂之前需要按照《中国药典》2020 年版的“通则9301 注射剂安全性检查法应用指导原则”对产品进行安全性检查，然而《中国药典》也缺乏类过敏反应指导原则。前文已述，中药注射剂引起的主要是类过敏反应，因此迫切需要建立中药注射剂类过敏反应模型和评价方法。

临床类过敏反应首次用药即可发生，其症状如皮疹、皮肤黏膜红肿、肺渗出等与血管通透性增高有关。因此本课题组根据以上症状发生特点和血管通透性增高检测原理，建立了小鼠、大鼠、比格犬等类过敏评价模型。小鼠和大鼠均选取能够与血浆蛋白结合的伊文思蓝（EB）作为血管通透性指示剂，EB 注射后，可以迅速与血浆蛋白结合成为EB- 血浆蛋白复合物。由于复合物分子较大，当血管壁完整时，复合物可限制在血管内，组织不会产生颜色变化。但血管通透性增高时，复合物会渗出到血管外，由于EB呈蓝色，因此可以呈现组织蓝染。根据组织蓝染情况，分析血管通透性增高的程度。我们将中药注射剂一次性注射给小鼠或大鼠，同时静脉注射EB。中药注射剂诱导类过敏反应发生时，血管通透性增高，从而使小鼠耳廓或者剃毛的大鼠皮肤组织变成蓝色。提取蓝染组织内的EB，并进行吸光度检测，即可得到定量数据。EB含量越高，说明类过敏反应越强；反之，则类过敏反应越弱[78-79]。犬过敏反应则是观察动物单次注射用药后，瘙痒行为学特征及皮肤红肿、恶心、呕吐等症状，综合评分来判断类过敏反应的强度[80]。利用上述模型，不仅可以预测中药注射剂潜在的致敏性，还可以结合中药分离技术筛选出诱导产生类过敏反应的化学成分，为生产工艺的优化提供理论依据。例如，我们对舒血宁注射液、双黄连注射液、鱼腥草注射液、清开灵注射液、醒脑静注射液的类过敏反应进行了研究，并分别筛选出了上述注射液中导致类过敏反应的主要成分[80-84]。在改进生脉注射液生产工艺或剔除双黄连注射液中致敏物质连翘酯苷A 后，两种中药注射剂的类过敏反应大大降低，安全性得到了明显的提高[82，85]，说明该类过敏反应筛查技术对提高中药注射剂的安全性具有很高的应用价值。相比于体外筛选技术和小型宠物猪模型，本课题组建立的类过敏反应模型具有成本低廉、操作简便、重复性好、评价指标客观等优点，可用于中药注射剂新药研究、上市后安全性再评价、类过敏预测和机制研究。上述模型和方法也可用于中药注射剂产品技术改造，通过类过敏物质筛选等，明确类过敏物质，改进工艺和制定类过敏成分限量标准等。

本课题组与企业联合，建立了中药注射剂产品类过敏检测法，利用小鼠类过敏反应模型，对生产过程中的产品进行类过敏检测。针对不同的中药注射剂特点，从方法的专属性、灵敏度、可重复性、检测体系稳定性等进行了系统的方法学考察。确定了样品处理、动物饲养、环境、操作、仪器分析等条件，形成规范的操作规程，并培训了企业质量检测人员。目前有的企业已经将小鼠类过敏检测法纳入到产品内控标准，成为产品风险控制的重要手段[86]。该方法可在中药注射剂产品生产过程中实现产品类过敏风险的快速监测，及时识别和控制产品风险，提高产品的安全性。

Part  5、总  结

中药注射剂经过70~80 年的发展，在临床上尤其是重症、急症治疗中发挥了重要的作用，在病毒感染、心血管疾病治疗中具有一定优势。目前，有越来越多规范性的临床研究已经或正在开展，已有的临床数据证明中药注射剂的疗效是确定的。中药注射剂生产企业正在积极开展中药上市后安全性集中监测等研究，有利于摸清中药不良反应发生率、不良反应特点以及发生规律，客观评估中药注射剂的用药风险、找出危险因素和提出防控思路等。根据现有的一些中药大品种的临床主动集中监测数据来看，中药注射剂的不良反应发生率绝大多数为偶见级别，因此其安全性属于可接受范围。随着国家对中药注射剂质量标准的不断提高和临床应用的严格规范等措施，中药注射剂的不良反应发生率呈逐渐下降趋势。自2009 年7 月原国家食品药品监督管理局发布旨在全面提高中药注射剂的质量可控性、安全性、有效性和控制中药注射剂风险的《关于做好中药注射剂安全性再评价工作的通知》以来，虽然部分企业在中药注射剂的相关基础研究和临床安全性方面做了不少研究工作，但是由于各中药注射剂企业的重视程度不同，不同企业的相关工作推进力度差异很大，加之具体的再评价方案尚未出台，有些企业仍然在观望，对于中药注射剂产品质量和安全性水平的整体提升产生了不利影响。因此，建议国家相关部门加快部署和推进中药注射剂安全性再评价工作。另外，目前已有明确的研究证据证明中药注射剂主要引起的是类过敏反应，说明中药注射剂的过敏风险控制应该以类过敏反应防控为主。因此，制定一套类过敏反应临床前评价方法、产品类过敏风险检测技术，加强类过敏机制以及临床类过敏防治方法等研究具有重要意义。建议国家相关部门制定中药注射剂类过敏研究指导原则，以指导中药注射剂新药研究、上市后再评价以及产品安全性检测。