美国食品药品监督管理局（FDA）

 

关注卫生状况，帮助提高药物配制质量

美国食品药品管理局(FDA)官网发布了与药物配制(drug compounding)清洁卫生相关的问与答。以下是相关举例。

 

问：您能举一些不卫生的例子吗？什么样的卫生条件是FDA检查官在检查过程中关注的？

 

答：在检查过程中，检查官将寻找污物、污垢、霉菌、油漆剥落、石膏板碎裂、空气过滤器损坏等情况。有一些不卫生的状况很明显，有些情况则不那么明显。例如，一张木桌也许并不那么卫生。它是多孔的，难以清洁。另外还会产生颗粒，并且无论清洁程度如何，都可以积聚灰尘和许多其他污染物。

 

桌子是层压的木质碎料板，多孔，很难清洁

空气洁净度是另一个重要问题。检查官在很多实例中发现，准备注射用无菌产品的层流罩中的空气过滤器具有可见污物。

 

某外包场地中的高效过滤器中有可见脏污

确保低质量的空气不会进入高要求质量空气的区域也很重要。例如，在不受控区域和无菌配制间之间的门是敞开的。

 

在铺有地毯的房间内进行配制，该房间的空气未经高效过滤器过滤，地毯很难清洁。

孢子是一种抵抗力很强的细菌。应当使用杀灭孢子的无菌清洁剂和消毒剂，并留有足够的“保留时间”，或用足够的清洁剂和消毒剂将表面保持“湿”的时间。任何脏污的设备显然都是处于不卫生的状况。  

 

用于配制注射用药的设备存在可见脏污

在分析无菌擦拭湿巾时，检查官还发现了芽孢杆菌、其他孢子菌和细菌。

 

使用非无菌湿巾进行洁净室消毒。应使用无菌湿巾。

在配药设施中最重要的是工作人员。穿洁净服以覆盖手、手腕、腿、头发、脚和嘴是十分重要的。皮肤裸露是造成不卫生状况的罪魁祸首。在健康的人类皮肤上发现了1000多种已知的微生物。平均每人每小时散落37个菌落形成单位(CFU)。换句话说，许多细菌可以从人的裸露皮肤进入空气。另外，在洁净室工作的人员不应化妆或佩带裸露在外的珠宝，它们同样会散发微生物。另外，在配制无菌药品过程中未使用口罩，这显示了重大的卫生问题。

 

双腿裸露在洁净服外的工作人员

 

详见：

https://www.fda.gov/drugs/news-events-human-drugs/cders-efforts-help-improve-quality-drug-compounding-include-ongoing-focus-insanitary-conditions

 

FDA授权用于治疗COVID-19的单克隆抗体

FDA于11月9日发布了一项紧急使用授权(EUA)，授权研究用单克隆抗体治疗成人和儿童中轻度至中度的新冠肺炎患者。礼来公司的Bamlanivimab被授权直接用于SARS-CoV-2病毒检测结果呈阳性的患者，这些患者年龄在12岁及以上，体重至少40公斤，并且有发展为严重新冠肺炎疾病和/或住院的高风险，包括年龄在65岁及以上或患有某些慢性疾病的人。

 

虽然这种试验性治疗的安全性和有效性仍在继续评估，但与安慰剂相比，Bamlanivimab在临床试验中显示，在治疗后28天内，可减少具有疾病进展高风险的新冠肺炎患者相关的住院或急诊就诊率。

 

新冠肺炎住院或需要通氧治疗的患者，不得使用Bamlanivimab。因在新冠肺炎住院的患者中，Bamlanivimab没有显示出治疗益处。对住院的需要高流量氧气或机械通气的新冠肺炎病患者使用Bamlanivimab，可能会导致更差的临床结果。

 

详见：

https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/coronavirus-covid-19-update-fda-authorizes-monoclonal-antibody-treatment-covid-19

 

欧盟

EMA对其他药物中亚硝胺杂质的建议与沙坦类药物保持一致

 

 

欧洲药品管理局(EMA)人类药品委员会(CHMP)已将限制沙坦类药物中亚硝胺杂质的建议与最近针对其他类别药物发布的建议进行了协调。

 

主要变化涉及亚硝胺的限度，以前适用于活性成分，但现在将适用于成品(如片剂)。这些基于国际公认标准(ICHM7(R1))的限度，应能确保服用任何沙坦类药物进行终身治疗的人患癌症的风险低于十万分之一。

 

根据以前的建议，企业应制定适当的控制策略，尽可能防止或限制亚硝胺杂质的存在，并在必要时改进生产工艺。企业还应该评估药品中存在亚硝胺的风险，并进行适当的检测。

 

CHMP于2019年1月完成了对沙坦类药物的审核。委员会随后进行了一次更广泛的审核，综合考虑了从发现亚硝胺的沙坦类和其他药物中获得的经验。企业需要满足修订的条款规定，与2020年6月发布对其他类别药品的要求保持一致。

 

EDQM—新冠疫苗：发布重要指南

 

EDQM发布了适用于官方药品质量控制实验室批放行(OCABR) 的三个新指南，概述了欧盟OCABR网络中的官方药品控制实验室(OMCL)将进行的检测，以作为新冠肺炎疫苗批次独立控制的一部分。这些指南已被整个OCABR网络采纳，并于2020年11月12日生效。

 

这些指南适用于：

 

新冠肺炎大流行疫苗——非复制型黑猩猩腺病毒载体疫苗；

 

新冠肺炎大流行疫苗——非复制型人腺病毒载体疫苗；

 

新冠肺炎大流行疫苗——mRNA疫苗。

 

这些疫苗预计将最先在欧洲市场上市。其他指南也正在加紧制定，以解决为新冠疫情而开发的面向欧洲市场的其他疫苗类型(如重组蛋白疫苗)。

 

作为官方药品质量控制实验室批放行的一部分，官方药品控制实验室将执行规定的检测，并对制造商的批放行方案进行仔细审核。该方案将包括由制造商按照批准的上市许可进行的所有批放行质量控制检测相关数据。只有符合批准质量标准的批次才能被放行。

 

在新冠肺炎疫苗供患者使用前，对每批疫苗进行独立控制是欧盟监管网络的重要组成部分，以确保提供满足适当质量要求的疫苗并保护公众健康。根据经修订的欧盟指令2001/83/EC第114条，新冠肺炎疫苗符合官方药品质量控制实验室批放行的条件。

 

目前，欧盟还没有获得上市许可的新冠肺炎疫苗。指南是根据现有知识编写。一旦相关的上市许可获得批准，将对指南进行相应的审核和更新，并为制造商提交的数据提供模板方案。

 

这些指南将有助于预期的首批疫苗的上市，并使官方药品质量控制实验室和制造商能够采取必要的措施为官方药品质量控制实验室批放行做准备，从而在确保质量和安全性的同时，防止供应延迟。

 

https://www.edqm.eu/en/news/covid-19-vaccines-release-guidelines-critical-co-ordinated-independent-batch-control-eu-omcls

 

EDQM—CEP持有人应邀对在欧洲药典32.4中出版的各论草案发表评论

EDQM邀请CEP持有人查阅在欧洲药典草案第32..4卷中发布的相关产品各论修订稿。评论截止日期为2020年12月31日之前。受修订影响的产品有：

 

维A酸

溴硝安定

头孢西丁钠

秋水仙碱

克罗塔米通

非洛地平

水杨酸羟乙酯

左旋肉碱

巯基嘌呤一水合物

氮气

利塞膦酸钠2.5水合物

维甲酸

 

WHO

研究和开发设施GMP征求意见稿

 

WHO于11月11日发布了《研究和开发设施GMP》草案。鉴于最近对新冠肺炎治疗药快速开发的迫切需求，WHO 预认证检查小组（PQT INS）提出制定研发设施GMP的紧迫性，以阐述在上市许可申请中提交的开发批、中试批生产和稳定性数据。

 

除产品开发外，在研究和开发设施进行其他活动包括：临床试验批的生产、中试批生产、工艺验证、开发清洁程序、清洁验证研究、稳定性研究。

 

该指南适用于通过化学合成、提取、细胞培养或发酵、从天然来源回收或通这些工艺的任何组合所制造的产品的研发设施。该指南涵盖了用于转移和用于在上市许可申请中的程序和工艺的开发，包括工艺验证、与技术转移相关的活动、验证、质量控制实验室活动（例如稳定性试验和开发）以及清洁程序验证。指南不包括所有疫苗、全细胞、全血和血浆、血液和血浆衍生产品、医用气体、商业化产品、放射性药物和基因治疗产品。

 

由于研究工作的性质以及对制造标准合规性的期望越来越高，从研究到商业批次生产，风险评估的应用逐渐增加。从早期研究工作到开发和配方、稳定性测试到工艺验证和清洁验证的最终步骤，GMP 要求沿着这一发展流程不断增加。

 

指南内容包括：背景与介绍、范围、质量管理、质量风险管理、人员与卫生、确认与验证、外包活动、自检和质量审计、人员、培训、厂房与设施、设备与仪器、物料、文件、流程和工艺验证、质量控制、稳定性研究、分析规程开发、技术转移、生命周期方式、清洁规程开发和清洁验证。

 

详见：

https://www.who.int/docs/default-source/medicines/norms-and-standards/current-projects/qas20-865-gxp-for-research-and-development-facilities.pdf?sfvrsn=ae6d0bb8_2

 

临床试验用药品GMP指南草案

 

WHO于11月5日发布了《试验用药品GMP》草案。

 

此更新的旨在使该指南与当前对GMP的期望和趋势保持一致，并与其他相关国际指南中的原则保持一致。

 

试验用药品用于检测目的、作为临床试验的参考、用于未经批准的适应症或根据上市许可表格收集更多信息。在某些情况下，已上市产品以某种方式重新包装或修改，以用于试验目的。

 

人用和兽用试验性药品的法律地位因国家而异。这些产品有时不在良好实践（GxP）和检查领域的法律和法规规定范围之内。缺乏高水平的GMP要求，污染和交叉污染的风险，临床试验设计，设盲和随机化等与试验用药品相关的复杂性都会增加这类药品生产的风险。此外，在某些情况下，对试验用药品的效力和毒性的了解并不充分。

 

为了最大程度地降低风险并确保临床试验的结果不受制造不合格引起的安全性、质量或有效性不足的影响，应根据有效的质量管理体系和该指南中的建议来制造和管理试验用药品。

 

在产品开发、生产和控制阶段应酌情考虑其他指南和GxP。程序应灵活，以便在必要时进行变更。因为随着时间推移，对工艺的理解会不断增加，要根据产品的开发阶段而定。

 

试验用药品应采用以下方式制造：

 

•符合适当GxP；

 

•确保由于临床试验受试者免受由于不合格生产而导致的劣质产品的伤害；

 

•确保试验用产品批内及批间一致性；

 

•确保试验用产品与未来商业化产品之间的一致性。

 

为临床试验选择合适的剂型很重要。虽然在早期试验中，该剂型可能与预期的最终制剂（例如胶囊而不是片剂）有很大不同，但在关键的III期研究中，试验用药品应与预计的商业用制剂相似。否则，这些试验并不一定证明所销售产品的有效性和安全性。如果临床剂型和商业剂型之间存在显着差异，则应将相关数据提交药监当局，以证明最终剂型在生物利用度和稳定性方面与临床试验等效。

 

该指南中的建议适用于人用和兽用试验性药品。

 

指南内容包括：质量管理、风险管理、人员、文件记录、厂房设施设备、物料、生产、质量控制、确认与验证、投诉、召回、退货、发运以及销毁。

 

详见：

https://www.who.int/docs/default-source/medicines/norms-and-standards/current-projects/qas20-863-gmp-for-investigational-products.pdf?sfvrsn=3993da76_2