美国

2020财年检查缺陷项

 

美国食品药品管理局(FDA)官网发布了2020财年（2019年10月1日至2020年9月30日）检查缺陷项汇总数据。药品、器械相关的483表数量如下：

领域	发布的483表数量
生物制品	28
医疗器械	422
(人用)药品	349
兽药	100

引证频率前15的GMP条款详见下表：

条款号	简短描述	详细描述	频率
21 CFR 211.22(d)	未能建立并完全遵守书面规程	没有建立和完全遵守适用于质量控制部门的书面职责和规程。	111
21 CFR 211.192	偏差、失败的调查	没有彻底审核任何无法解释的偏差、任何不符合质量标准的批次或批次组份失败，无论该批次是否已经发运。	79
21 CFR 211.160(b)	实验室控制的科学合理性	实验室控制没有涵盖科学合理且适当的质量标准、取样计划和检验规程，以确保组分、药品容器、密闭构件、工艺过程物料、贴签和成品符合适当的特性、规格、质量和纯度的标准。	58
21 CFR 211.100(a)	缺少书面规程	没有书面的生产和过程控制的规程用来确保药品具有其宣称的特性、规格、质量和纯度。	46
21 CFR 211.63	设备的设计、尺寸和位置	制造、加工、包装或保存药品的设备没有适当的设计、尺寸和位置以方便预期使用、清洁和维护操作。	44
21 CFR 211.67(a)	清洁、消毒、维护	设备和器具未按适当的时间间隔进行清洁、维护和消毒，以防止发生可能会改变药品安全性、特性、规格、质量或纯度的故障和污染。	42
21 CFR 211.68(b)	主配方记录的计算机控制	没有对计算机或相关系统执行适当的控制，以确保仅由经受权的人员来更改主生产和控制记录或其他记录。	38
21 CFR 211.113(b)	无菌药品规程	没有建立和遵守旨在防止无菌药品污染的规程。	31
21 CFR 211.160(a)	跟踪、记录实验室控制	既定的质量标准、标准、取样计划、检测规程和实验室控制机制没有在执行时记录。	31
21 CFR 211.68(a)	没有校准、检查、核对	没有按照旨在确保适当性能的书面规程对自动的、机械的、电子的设备进行日常校准、检查和核对。	29
21 CFR 211.192	调查的书面记录不完整	关于未解释的偏差、任何不符合质量标准的批次或批次组份失败的书面调查记录没有包含结论和后续行动。	28
21 CFR 211.67(b)	没有建立、遵守书面规程	没有建立和遵循用于制造、加工、包装或保存药品的设备（包括器具）清洁和维护的书面规程。	26
21 CFR 211.165(a)	放行检测	放行前，对要发运药品的检测和放行没有包含对每种活性成分最终质量标准、特性和规格的一致、满意且适当的实验室检测。	22
21 CFR 211.110(a)	监测和验证性能的控制规程	对可能导致工艺过程物料和成品特性发生变异的制造过程，没有建立控制规程来监控输出和验证性能。	22
21 CFR 211.42(c)(10)(iv)	环境监测系统	无菌加工区域用于检测环境条件的系统不充分。	19

 

详见：

https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/inspection-references/inspection-observations

 

欧盟

GMP和GDP远程评估指南

 

在新冠疫情大流行的国家或国际危机期间，由于多种原因限制（例如差旅限制、健康风险或地方或国家主管部门发布的其他限制/指南），可能无法进行现场GMP /GDP检查。在这种情况下，制造企业、进口企业和分销企业遵守GMP /GDP的责任不被豁免，监管机构对合规性的持续确认对于保护公众健康非常重要。

 

在这种情况下，考虑到国家和欧洲法律，远程评估可以作为确定遵守GMP /GDP原则和指南的一种合适方式，欧洲药品管理局(EMA)发布该指南，旨在为检查官提供进行远程评估的有关细节和要点。

 

首次会议

远程评估应以视频会议、电话会议或其他方式的首次会议作为开始。除了涵盖《对药品制造企业或进口企业现场检查的实施》和《GDP检查规程（人用药品）》的欧共体规程中列出的相关项目，检查官应视相关性，考虑概述以下内容：

 

•简要介绍沟通过程以及远程评估计划/时间表。

•现场与检查官应商定检查官对远程评估的任何视频/音频记录。如果远程评估需要记录，则应使场地有机会根据当地相关法规及时通知可能出现在录像记录中的任何人员。

 

远程评估实施

 

应考虑欧共体规程《对药品制造企业或进口企业现场检查的实施》的相关要素、《协调第三国制造企业GMP状态确认规程》的概要和《人用药品GDP检查规程》的有关内容，评估是否符合GMP /GDP适用的授权条款和条件。如果通过使用摄像或录相片断对制造操作、设施和设备进行远程评估，获得相关的场地示意图、图纸和/或工艺流程图作为参考，这可能有助于检查官确定检查方向。

 

为了便于远程评估的顺利进行，在每天结束时，检查官可考虑将第二天想要检查的文件通知被检查的场地，以便对方扫描和提供所需求的文件。检查官想要检查新主题（例如偏差、工艺验证等）时，应及时将该信息传达给被检查的场地。

 

检查官应根据现场检查的要求在被查看的文件上做注释。收到的相关文档、电子邮件和其他信息应按要求安全地保存或删除。

 

末次会议

 

远程评估应以视频会议、电话会议或其他方式的末次会议结束，并应涵盖《对药品制造企业或进口企业现场检查的实施》和《GDP检查规程（人用药品）》的欧共体规程中列出的相关项目。

远程评估报告应按照GMP / GDP检查报告的统一格式编写。报告的相关章节中应包含适当的澄清性备注，以明确实施的是远程评估，并指出是否对设施进行过实地评估以及所使用的方法。

如果远程评估的结论是正面的，则应签发GMP /GDP证书。对于GMP远程评估，证书上的“检查类型”应指明“远程评估”。

对于新场地，包括EMA要求进行的批准前远程评估，如果在远程评估过程中发现任何关键缺陷，则相关申请将被暂停审评，直到能进行现场检查为止。

对于其他类型的远程评估，如果在远程评估过程中发现任何关键缺陷，则应遵循现有的现场检查的流程，在适用时发布不符合声明。

 

来源：

https://www.ema.europa.eu/en/news/nitrosamines-ema-aligns-recommendations-sartans-those-other-medicines

 

危机形势下对上市许可持有人开展药物警戒远程检查的考量

 

在危机形势下对药物警戒进行必要的检查是一个重要问题。在危机情况下（例如新冠疫情），现场检查可能因多种因素无法进行，例如，国家之间或在国家内部差旅有关的困难和限制（包括差旅警告/限制、边境管制、运输困难）、以危害健康为由和地方当局的建议/命令限制进入场地，以及检查官和被检查者的其他健康风险。

在这种情况下，远程检查可以代替现场检查。远程检查应遵循已存在的用于协调、准备和实施药物警戒（PhV）检查的指南和规程，同时应考虑到使用远程检查带来的限制。EMA发布《危机形势下对上市许可持有人（MAH）开展远程药物警戒（PhV）检查的思考要点》旨在通过确定上市许可持有人(MAHs)对集中批准产品(CAPs)和国家批准产品(NAPs)准备、实施和报告PhV检查时应考虑的要点，概述远程PhV检查的特殊性。

 

文件准备

应提前确定要审核文件的范围，但不排除在检查期间和之后提出进一步的要求。由于技术原因，检查期间的时间有限，因此事先进行大范围的文件审核可能会有助于有针对性地提出问题，例如，被检查者可以提前提供演示文件。可能需要在检查中增加一天的时间审核文件，随后进行更有针对性的问答。

对于特定产品触发的检查，让审评人员参与文档请求和项目清单/案例审核可能很重要。参加检查时必须确保对审评人员的技术支持。

 

过程准备

应考虑以下几点：

如果可能的话，最好进行视频会议。预先进行功能检查和试运行，以及检查IT的备份支持、测试来自不同地点的相关访问权限、参与者人数等。

主检查官应根据实施的SOP，提前向被检查者提供详细的检查议程。议程应列出所有(计划的)会议和预期的时间段，并在期间留出额外的时间以解决潜在的技术问题。要求主题专家出席交流或发表演讲的会议应在议程中标明。

根据国家法律，检查过程中的任何记录(音频/视频/屏幕截图)都应事先通知并得到所有相关方的同意。

指南：

https://www.ema.europa.eu/en/documents/regulatory-procedural-guideline/remote-pharmacovigilance-inspections-mahs-during-crisis-situation-points-consider_en.pdf

 

2020年11月9日至12日人用药委员会(CHMP)会议要点

 

建议批准的五种新药

委员会建议批准Phesgo（培妥珠单抗/曲妥珠单抗）的上市许可，以治疗早期和转移性乳腺癌。

CHMP对Roclanda（拉坦前列素/奈塔舒地尔）降低成年原发性开角型青光眼或高眼压症患者的眼内压升高（IOP）持积极态度，前列腺素或奈塔舒地尔的单药治疗不能降低IOP。

对Xofluza（baloxavir marboxil）复杂流感的治疗和暴露后预防，CHMP给予积极评价。

生物仿制药Onbevzi（bevacizumab）在治疗结肠癌或直肠癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、肾细胞癌、上皮性卵巢癌、输卵管或原发性腹膜癌和子宫颈癌方面获得积极评价。

 

重新审核新药获得积极意见

CHMP建议批准Elzonris *（tagraxofusp）的上市许可，用于治疗弹塑性浆细胞样树突状细胞瘤（BPDCN）——一种罕见且侵袭性的急性髓细胞性白血病（血液癌）。委员会最初在2020年7月拒绝了Elzonris用于治疗BPDCN的申请，无论患者之前是否曾接受过其他药物治疗。重新审核后，CHMP建议在特殊情况下可以授予上市许可，但对尚未接受任何BPDCN治疗(一线治疗)的患者的限制适应症除外。

 

重新审核新药获得消极意见

Gamifant (emapalumab)的申请人要求重新审查委员会在2020年7月会议上通过的负面意见。在考虑了提出该请求的理由后，CHMP重新审查了最初的意见并确认了先前的建议，即拒绝授予这种药物的上市许可，这种药物旨在治疗18岁以下儿童的原发性血液吞噬性淋巴组织细胞增多症(一种以免疫系统过度活跃为特征的遗传病)。

 

扩大治疗适应症的六个建议

委员会建议扩大对Kyprolis，Pradaxa，Tivicay，Trimbow，Xarelto和Xyrem的适应症。

含5毫克醋酸乌利司他药物的审评结果

由于严重的肝损伤，委员会建议限制使用含有5毫克醋酸乌利司他的药物（Esmya和仿制药）。这些药物现在只能用于治疗绝经前妇女的子宫肌瘤，这些妇女的外科手术(包括子宫肌瘤栓塞)不合适或无效。在等待外科治疗期间，不得使用这些药物来控制子宫肌瘤的症状。

申请撤回

三份起始上市许可申请被撤回：用于治疗杜兴肌营养不良症的Puldysa(idebenone)；用于治疗严重A型血友病的Roctavian(valoctocogeneroxaparovec)；用于治疗急性髓性白血病（白细胞癌症）的Tibsovo 。

来源: 

https://www.ema.europa.eu/en/news/meeting-highlights-committee-medicinal-products-human-use-chmp-9-12-november-2020

 

沙坦类药物中存在亚硝胺杂质的经验教训——实施计划

2020年6月，欧洲药品监管网络公布了关于沙坦类药物（也称为血管紧张素II受体拮抗剂）中存在亚硝胺的经验教训。包括有助于降低药物中杂质风险的建议，并确保监管机构对处理意外杂质的情况做更好的准备。2020年10月商定的实施计划规定了欧洲药品监管网络对处理每一项建议的计划，确定了领导责任和指示性时间表。

一些主要任务包括：

明确上市授权持有（MAH）、制剂制造企业、原料药制造企业ASMF持有者和原料药CEP持有者在整个医药产品生命周期中的责任，包括质量、安全和功效的责任。需要澄清的责任领域包括质量管理体系、人员、文件、合格供应商、合同和技术协议，以及质量缺陷、投诉和产品召回的管理。

加强CEP或ASMF持有人与MAH之间关于原料药生产过程中杂质形成、生产工艺和生产中所用物料的信息交流，以便MAH能够对其产品（包括原料药）的质量承担全部责任。

加强MAH与原料药和中间体制造企业之间的质量协议；要求对原料药制造企业进行更有效的审计；提高质量授权人申报系统的可靠性，以便MAH能够对原料药和中间体制造企业进行有效监督；提高制剂中原料药供应链的可追溯性。

修订ICH M7，阐明如何控制杂质，实施缓解措施，为共同关注的化合物设定限值，并考虑将指南追溯应用于较旧的产品。

修订ICH Q7，增加对关注杂质潜在来源的试剂或回收工艺的使用，以及所需缓解措施的说明。

修订ICH Q9，就风险评估的构成以及如何进行风险评估提供澄清和/或培训材料。

文件：

https://www.ema.europa.eu/en/documents/other/lessons-learnt-presence-n-nitrosamine-impurities-sartan-medicines-implementation-plan_en.pdf

 

 

WHO

对医疗器械制造企业实施上市后监督

WHO发布上述指南草案，概述了体外诊断医疗器械（IVD）制造企业将要实施的上市后监管的前摄性的和反应性的规程。该指南强调通过收集和评价反馈，以及采取纠正和防止再次发生的必要措施来进行上市后市场监督。还概述了由国家监管机构负责的市场监管活动。为用户提供了简化的工具，以报告对医疗器械使用的反馈。

由用户进行的上市后监督活动包括：

活动	如何做	数据来源
检测问题	对收到设备进行物理检查:—检查制造、包装或运输问题，包括有缺陷或损坏的设备/组件/包装材料(例如无菌破坏)，缺少组件—检查标签和/或包装被篡改的任何证据(如伪造)—检查标签有无问题，包括使用说明（IFU）和/或培训需求	库存记录由制造企业出具的分析证书
	按照IFU进行校准和维护	维护记录
	观察临床规程	临床病人记录
	使用临床判断来识别误诊或无效治疗	临床病人记录
	病人、客户提供反馈	访问
	审核宫颈癌登记和基于人群癌症登记的误诊	登记数据
	对体外诊断医疗器械（IVD）：—进行质量控制（QC）以检测不合格产品(超出质量标准的结果)—参与外部质量评估（EQA）以检测不合格结果(错误状态)	EQA和QC报告实验室信息管理系统（LIMS）数据
文件反馈	收集支持性信息：—产品细节（序列号、批号、型号、产品编码等）—如可能，拍摄标签照片—记录何时何地收到设备—描述在使用之前设备的储存方式—准确描述发生的事情，并附上照片（如有）	产品标签设备上的唯一识别系统（UDI）临床病人记录LIMS数据
	填写标准表格报告反馈	当地语言的标准表格
提供反馈	直接或通过当地运营商向制造企业发送反馈	标签上联系方式
根据制造企业和机构的建议采取行动	隔离受影响的设备和/或对受影响设备进行留样，继续照常运行（除非另有说明）
	按照制造企业出具的详细的场地安全纠正措施的指示行事	制造企业提供的FSN或信件
	根据国家监管机构（NRA）给使用者的信件或WHO给医疗器械用户的信息通知采取行动	NRA或WHO出具的信件通知

 

详见：

https://www.gov.uk/guidance/advice-for-developers-of-covid-19-vaccines?utm_source=d7112e9f-9aa7-4be4-a420-306c5ddbe3a1&utm_medium=email&utm_campaign=govuk-notifications&utm_content=immediate

 

 

PMDA

全球药品监管机构关于监管依赖价值的声明

 

背景

迅速发展的医疗技术的全球化需要国家监管机构（NRA）的共同努力，以确保世界各地的患者能够尽早获得安全优质的药物。

国际行动的一个重要方法是监管依赖，这是一个加强监管能力、改善国家和国际卫生系统、增加药品供应、节约财政资源和更具战略性地利用人力资源的机制。

WHO也支持监管依赖，并将其定义为“一个管辖区内的NRA在做出自己的决定时，可以考虑并给予另一个当局或可信机构进行的评估或其他权威信息。即使依赖其他机构的决策和信息，NRA仍对所作的决策保持独立、负责和问责。”

依赖建立在监管者之间的信任之上，可以是单边的，也可以是相互的。在这种情况下，可以通过确保NRA的监管决策是基于对强有力的科学证据做出的，这些证据表明了有利的利益-风险状况并保证了产品的质量，从而加强信任。

依赖可以包括当局或机构之间的直接合作，以便共享监管信息，如评估、检查报告或科学意见。可以使用正式的工具支持依赖，如保密承诺/协议或谅解备忘录。

 

全球相关性和关键原则

可以优化监管流程，并通过依赖最大程度减少重复工作。此外，可以利用科学专业知识，从而做出更有成效和更稳健的决策，提高监管机构的能力。依赖还可以使NRA有效分配资源，并改善药品的获取。

新冠肺炎大流行强调监管合作和信息共享的重要性，这是依赖的重要因素。国际疾病风险管理协会（ICMRA）强调，在突发公共卫生事件期间，简化应对措施并促进多种监管活动方面的依赖性。例如，ICMRA发表了报告，描述了研讨会上就有关通用方法达成协议，并讨论了成员之间开发SARS-CoV-2候选疫苗和治疗有关的监管考虑。

ICMRA认识到，每个NRA会根据适合的情况决定依赖的程度和方法，监管依赖必须遵循总体原则。这些原则包括决策的主权、流程和标准的透明度、产品和实践的一致性、国家一级规程和任务的合法性、所有利益相关方的能力以及普遍性，依赖适用于所有NRA，无论其成熟度和资源水平如何。尽管依赖机制发挥着重要作用，但它们不应取代NRA不断发展专业知识的重要性。

 

呼吁利益相关方

ICMRA表示支持将依赖作为一项监管战略，并致力于与药品监管当局合作，在使用依赖方法时采用最佳做法，以便最大程度利用现有资源，同时确保药品具有良好的效益风险状况并保证质量。ICMRA邀请利益攸关方进行合作，参与有效利用依赖。

ICMRA呼吁NRA持续评估监管能力；建立清晰透明的决策过程；参与国际协调和监管融合；参与国际监管合作与合作发展；与其他NRA分享关于加强监管能力做法的信息；并寻求采用依赖机制。这些举措旨在建立稳健高效的监管体系，从而进一步建立信任。

ICMRA呼吁WHO向NRA提供技术支持；收集来自全球NRA的信息并探索可依赖的领域；支持药品的全球分销；提供指导文件、基准检测以及监管工具，以促进依赖的实施；并建立和维评估NRA及其监管绩效的框架。

ICMRA呼吁制药行业遵守法律和技术要求；并确保产品的一致性和质量，以及提交给不同NRA文件的完整性。通过透明的合作，公司还可以从依赖和监管流程效率提升中受益。

详见：

https://www.pmda.go.jp/english/int-activities/int-harmony/icmra/0018.html