手性药物（chiral drug），是指药物分子结构中引入手性中心后，得到的一对互为实物与镜像的对映异构体。每一对化学纯的对映异构体的理化性质有所不同（不仅仅体现在旋光性上），根据不同的命名法则可以被命名为R-型或S-型、D-型或L-型、左旋或右旋。

历史上达尔文、华莱士等博物学家和生物学家都曾给宏观上的生物手性现象给与了大量关注，例如达尔文就写过Movement and Habits of Climbing Plants（《攀缘植物的运动和习性》）一书，在书中列出一张表，描述了42种攀缘植物，其中多数藤本植物茎蔓的螺旋是右手性的，而只有11种具有左手性。我们生活中观察到最多就是植物的左右旋生长，牵牛花向“左”盘，而啤酒花向“右”爬。

为什么一定要对这些药物分出个左右呢？两种难道还有不同吗？确实，手性药物与非手性药物有很大不同，有时候左右两种纯异构体的药性差不多，有时却差别很大，对在人体中甚至一种有利，一种有害。那么在这里就必须再把臭名昭著的“海豹儿”事件拿出来说一说了。

有没有觉得看得特别膈应，这就是手性药物的“锅”！大家熟知的“反应停（沙利度胺）”事件。20世纪50至60年代初期，沙利度胺在全球除美国以外的地方广泛使用。沙利度胺能有效地阻止女性怀孕早期的呕吐，但却由于妨碍孕妇对胎儿的血液供应，导致大量无手脚的“海豹畸形婴儿”出生，因此在后来的三十年里被禁止作为孕妇止吐药使用。后来研究发现，之所以会发生这样的悲剧是因为“沙利度胺”具有左旋和右旋两种结构，左旋体具有治疗作用，可以减轻孕妇的早期妊娠反应，但是它的手性伙伴（右旋体）却具有致畸性，导致了畸形婴儿的出现。

因此了解手性药物两种对映异构体的药物性质是非常重要的，直接关乎用药者的健康安全，从而引出了手性拆分的概念。为了更好更合理的用药，需要通过拆分手段得到手性药物的单一对映异构体，实现外消旋药物中两种纯对映异构体的分离，这就是“手性拆分”。因此，为了用药者的安全，重要的事情说三遍：

手性药物拆分很重要！

手性药物拆分很重要！

手性药物拆分很重要！

手性药物的拆分方法

手性药物拆分重要性不言而喻，早在1848年，法国化学家L. Pasteur在显微镜下用镊子将右旋和左旋酒石酸拆分以来。至今为止，在无数的科学工作者的不断探索之下，业界已有的一些有效的拆分方法。下表概述了几种常见的拆分方法的信息以及优缺点，包括机械拆分法、播种结晶法、结晶法（直接结晶法&非对映体盐拆分法）、生物拆分法、色谱拆分法、共晶拆分法。本文为大家简单介绍了广泛使用的色谱拆分法，重点介绍了一种新兴的手性拆分方法——药物共晶。

01、色谱法

上述几种拆分方法中，色谱法以其拆分快速、高效，同时获得的对映体纯度高的特点被广泛使用。色谱法以色谱分离技术为基础，引入手性环境（不对称中心），使药物对映体之间呈现理化性质的差异，从而实现拆分。其中直接法是将不对称中心引入分子间，间接法是引入分子内。

02、药物共晶

相对应用广泛的色谱法而言，大家对药物共晶的概念还比较陌生。药物共晶定义为由至少两种组分即API（Active Pharmaceutical Ingredient）和CCF（CocrystalFormer）组成的晶体，在溶液中通过氢键、π-π相互作用等作用力结合在一起，在室温下是固体。

将药物共晶的思路巧妙的运用到手性拆分里，是一个很好的创新点。虽然现药物共晶实现手性拆分并未大批量工业使用，但从目前情况来看，药物共晶有着非常好的应用前景，一方面它的拆分效果也很好，设备要求不苛刻，避免了手性色谱的复杂操作和昂贵的成本，另一方面它也不需要复杂的理论研究，通过三元相图找到合适的结晶区就行。在这里以左乙拉西坦拆分外消旋布洛芬为例进行介绍：通过方向依赖性强烈的氢键作用实现手性药物的拆分，对映体纯API仅与手性CCF的两种对映体之一形成共晶，但不会生成对映异构体对，思路如下图所示。

换种说法就是：

三元相图如下：

为了使用对映特异性共结晶从外消旋混合物中分离S-布洛芬，需要满足两个条件：

（1）所选择的结晶条件（溶剂的性质和数量，以及温度）需要允许共晶形成；

（2）区域（II）（或者（I + II））需要穿过外消旋组合物线（相图中的红色线）。

从以上拆分效果可以看出药物共晶的优势：86.1%的对映纯异构体。与使用一对非对映体盐的经典手性拆分不同，此处开发的拆分技术是对映特异性的，差异最可能是由于共晶中氢键模式的高度定向性质。添加的手性拆分剂与目标两种对映体中的仅一种特异性地共结晶，并且不能与另一种形成共晶。这种新型拆分技术特别有用，因为它可以在单一拆分步骤中获得高效率，并且可以进一步用于不易形成或不易形成盐的一系列化合物。但是必须承认，到目前为止，还是手性色谱法才能实现最有效的有效拆分。

手性药物拆分市场前景

自1999年以来，手性药物发展迅速，大量占据了市售药物的市场以及销售份额，手性药物的发展方兴未艾。根据不完全统计，目前世界上药物的使用总数目已经超过了2000种（不包括因为副作用已被禁用的），在这其中，手性药物的数目超过了50%，而根据最新统计分析，目前临床使用的200多种药物中，手性药物也已经超过了120种，目前各大药企正在研发的药物中，手性药物占到了2/3以上。全球每年手性药物销售增速大于15%，而在我国手性药物市场份额更是超过千亿元。

图片来源：《你不可不知的手性拆分秘诀》

其中色谱法以其独特的拆分优势站了手性拆分的半壁江山，具有良好的市场，但是由于成本高、操作复杂的特点无法大规模功能工厂化使用。而大部分的工厂化使用的仍是结晶法，结晶法在纯度要求不是很高的情况下，利用结晶器便于连续生产。共晶的方法作为一种新型的技术，虽然目前未在市场上推广使用，但是随着手性试剂的不断开发，特异性研究的不断深入，必将在未来发挥更好的作用！

结语

“21世纪将是手性药物发展的世纪。”中国科学院上海有机研究所林国强院士曾经在一次医药企业峰会上如是说。综上所述，随着手性药物的不断开发和手性拆分技术的不断深入，手性药物在未来必将“大有所为”！药物共晶拆分法将有更大的利用和利润空间！