【摘  要】医疗器械技术审评指导原则是规范和统一全国医疗器械产品注册技术审评的工作标准。如何提高医疗器械技术审评指导原则撰写质量，既关系到技术审评速度，也涉及到批准上市产品的安全有效。该研究基于近30项第二类医疗器械技术审评指导原则的撰写和20年第二类医疗器械产品注册技术审评实践，以口腔数字印模仪为例，对指导原则中产品综述资料和研究资料中几个关键点提出思考，供从事第二类医疗器械产品注册技术审查指导原则撰写工作的研究者讨论。

【关键词】技术审查指导原则；技术审评；产品研究

0、引言

医疗器械技术审评是依据医疗器械安全有效技术要求，对风险受益进行判定，做出产品是否安全有效结论的过程[1]。为了统一第二类医疗器械审评审批标准，减少审评标准的差异，国家食品药品监督管理局自2006年起开始组织相关省局的医疗器械技术审评机构，启动了“第二类医疗器械产品注册技术审查指导原则” 编写工作。通过多年的努力，截至2019年底，我国已完成技术审查指导原则近700项，使我国在医疗器械产品注册审评审批时有了可参照的技术指导文件。然而，蓝翁驰等[2]认为，指导原则数量还是太少，对产品覆盖面较为狭窄。商惠等[3]认为，应增加技术审查指导原则中技术性内容的比重。第二类医疗器械产品技术审查指导原则撰写质量参差不齐，具体产品进行特性研究的关键点把握不全，对具体产品申报资料中的产品综述资料和研究资料中必须阐述的特性要求还不够清晰，导致指导原则在实际执行中有时形同虚设。笔者从事指导原则撰写工作十余年，以“口腔数字印模仪”为例，提出第二类器械产品注册技术审查指导原则中产品研究关键点的思考，供从事第二类医疗器械产品注册技术审查指导原则撰写工作的研究者讨论。口腔数字印模仪依据《医疗器械分类目录》规定，采用“口腔数字印模仪”作为产品名称，又称口内三维扫描仪，是一种应用探入式光学扫描头，直接扫描患者口腔内，获取口腔内牙齿、牙龈、黏膜等软硬组织表面的三维形貌及彩色纹理信息的设备。该产品的口内三维扫描功能，不包括龋齿探测功能以及计算机辅助设计/制造设备（CAD/CAM）的具体要求。产品用于通过口内扫描的方式获取口内牙齿形状特征的数字化印模，预期可用于口腔修复、正畸及种植领域。本文探讨的几个关键点是基于对当前已进入市场的该类产品的认知下进行的讨论。

1、综述资料

口腔数字印模仪基本信息至少应阐述清楚下面几点：

1.1 产品工作原理

目前的产品基本是基于光学三维测量原理设计，通过光学成像系统将采集的图像经过计算机处理重建获得当前视角下的三维数据信息，并通过匹配和拼接技术获得完整的三维数字印模。制造商应给出光学三维测量技术的光学结构原理图，并描述光源、成像及重建原理， 如：采用的光源（如蓝色LED单光源、三色LED单光源、蓝色激光单光源、白光LED和蓝光激光器组成的多光源、白光LED和多光谱激光器组成的多光源等）、数据采集模式（如拍照、视频流等）、技术原理（如共焦测量原理、三角测量原理、主动三角测量原理以及主动波前采样技术等）。

例如对于采用主动三维测量技术原理（见图1）的产品可给出如下描述，光源发出的光束以一定角度照射到被测物体表面上，同时使用光探测器接收光在被测面上的反射光或散射光，由光源、被测面上的光点、光探测器组成一个三角形，光源和光探测器的位置固定，其长度已知，它们与底线(b)的夹角α、β可通过检测其视角位置确定，从而求得光点的三维坐标。

1.2 产品结构组成

主要由扫描仪、扫描头、软件组成；可带有校准头和校准头工具等组件。具有彩色校准功能的产品带有彩色校准头、彩色校准工具。

1.3 产品功能

应详细阐述产品具有的全部功能，如：用户设置功能、扫描设置、获取数字印模功能、分析印模功能、订单发送及技工所通信功能、网络安全功能等。

1.4 产品适用范围

通常产品用于通过口内扫描的方式获取口内牙齿形状特征的数字化印模，预期用于口腔修复、正畸及种植领域，或产品用于获取患者口内三维数字影像，用于口腔修复治疗。

1.5 预期使用环境、适用人群及禁忌症

须明确使用地点（本产品预期使用的地点为医疗机构）和使用环境，使用环境的描述应包括温度、湿度、大气压范围；明确适用人群（本产品目标患者人群：牙科患者，成人和/或儿童）；明确说明该器械不适宜应用的某些疾病、情况或特定的人群。

2、研究资料

口腔数字印模仪属有源医疗器械，产品具有应用部分，通常应用部分为可重复灭菌/消毒的部件；产品包含嵌入式软件。依据产品特性，研究资料关键点至少包括产品安全和性能要求、产品的生物学评价、灭菌/消毒工艺及其验证、产品预期使用寿命和软件等研究。

2.1 产品性能研究

产品设计策划时应综合考虑产品临床预期用途和当前科技水平技术实现能力。产品性能要求的研究是设计策划的一部分，包括功能性、安全性研究，采用的标准及方法验证研究等。

口腔数字印模仪的性能要求主要包括：扫描性能和扫描精度；安全性主要考虑电气安全、电磁兼容及激光产品的安全等。扫描性能和扫描精度要求是本产品的最核心的技术要求，直接影响产品的有效性。扫描性能一般包括扫描的宽度、长度、深度、分辨率、精确度、重复性。扫描的宽度、长度、深度的确定要充分考虑到人体口腔的构造，最好能涵盖不同人种、不同年龄的人。扫描的分辨率、精确度、重复性要求要能满足获得的数字化模型尽量仿真患者的口腔实体。

申报的研究资料应具体说明产品技术性能指标的来源，如上述技术指标来源于已有的国家标准/行业标准或相关的指导性文件，可能有部分指标是企业自己确定的。对此，应充分阐述确定的理由和验证情况，以证明技术参数的确定是否科学合理。

产品的电气安全性能研究一般通过执行安全标准来实现。本产品需充分考虑GB 9706.1、GB 9706.15、GB 7247.1、YY 0505等标准要求。需要重点关注的是对于适用的强制性标准，须对相关强制性标准中的全条款执行，包括强制性标准规定的要求和方法；对于适用的推荐性标准，原则上应采纳执行，确保产品安全有效。若不执行适用的推荐性标准，则必须提交详细说明和研究资料，证明这种偏离不会导致安全性、有效性的降低。医疗器械强制性标准与推荐性标准的区别在于：前者具有强制性，后者只是推荐性；前者是法规要求的重要体现之一，后者虽不是法规规定的要求，但执行推荐性标准是证明上市产品安全有效性的一种捷径。因此，推荐性标准虽然不要求强制执行，但在医疗器械监管中的作用依然很大，它将被广泛应用。需要指出的是，当一个特定的医疗器械产品在其产品技术要求中引用了推荐性标准，引用的内容就被视作为强制性要求。

2.2 生物安全性评价研究

口腔数字印模仪产品的应用部分是与患者口腔接触的扫描头，应对扫描头的生物安全性进行评价。根据GB/T 16886.1系列标准和YY/T 0268系列标准要求，并结合产品扫描头接触部分材料、接触性质（接触部位、接触时间等）进行生物安全性评价。扫描头与人体口腔粘膜存在短期接触，依 据GB/T 16886.1标准要求按人体接触性质分类，为短期表面粘膜接触器械。生物学评价主要考虑：细胞毒性、口腔刺激、皮肤致敏。若通过检测进行评价的话，可依据GB/T 16886.5、GB/T 16886.10标准进行体外细胞毒性和刺激与迟发超敏反应试验。需要重点关注的是若通过资料评价证明扫描头的生物安全性，则需要给出豁免生物学试验的理由，包括采用通过长期使用史已被证明其具有良好的生物安全性的材料，或使用已由相关标准明确给出产品预期用途下使用的规定材质型号规格的材料，和其他相关资料证明。

2.3 灭菌工艺验证研究

口腔数字印模仪通常作为非无菌器械提供给使用者，扫描头一般为终端用户灭菌的部件。制造商应在说明书中明确首次使用之前以及每次使用之后的清洗和灭菌要求，包括推荐的灭菌工艺的方法和参数，对可耐受两次或多次灭菌的产品，应当提供产品相关推荐的灭菌方法耐受性等研究资料，并提交灭菌确认方案和灭菌验证资料，以避免交叉感染。对于口腔数字印模仪产品，目前扫描头主要采用高压蒸汽灭菌方式。制造商应提交灭菌的说明，包括灭菌方法、时间、温度（压力）在内的灭菌参数，说明推荐灭菌参数的依据，如《口腔诊疗器械消毒灭菌技术规范》等，以及灭菌效果的验证报告。提交的验证资料需详细描述过程挑战装置的制作过程，如试验设备及材料：明确设备为高温高压灭菌器，生物指示剂放置的位置以及该位置确定的依据。需提交完整的灭菌确认报告，提交过程挑战装置清晰的照片，包括相关附件、测试记录及经2次全周期灭菌后产品性能的研究资料。经验证最后确定灭菌方式、灭菌参数及灭菌耐受能力。例如：扫描头作为终端用户灭菌部件，应明确以下信息：采用的灭菌方式：高压蒸汽灭菌，灭菌参数：在134 oC下至少4 min；可耐受的灭菌次数至少100次。

2.4 产品预期使用寿命及包装研究

制造商应明确产品的使用期限并提供相关的验证资料。一般可在风险管理文档中或独立的文件中给出对产品预期使用寿命的研究资料。为了在临床使用中维持产品承诺的功能，制造商需提供产品在说明书承诺的使用有效期内确保产品安全有效使用的研究和验证资料。同样，意味着在该期限内，产品采用的所有风险控制措施仍然有效，已知剩余风险依然在可接受范围内。确定产品的使用期限应综合考虑不同的影响因素。如关键部件的使用频率、强度、极限的运输储存、使用环境、清洗/消毒/灭菌、部件维修情况和包装方式等。不同的灭菌方式（蒸汽灭菌、环氧乙烷灭菌、射线灭菌等）和包装方式对产品的使用期限会产生不同的影响。制造商应提交包装完整性：在宣称的有效期内以及运输储存条件下，保持包装完整性的依据。需提交包装性能确认方案及提交货架有效期研究方案。对于有源设备类产品，一般研究预期使用寿命的方法是可将产品分解为不同部件的方式进行产品预期使用寿命研究。如将产品分为关键部件及非关键部件/或可更换部件及不可更换部件等。在对产品的使用期限进行评价时，首先应制定评价方案，明确使用期限评价时所采用的具体评估分析方法，最终形成分析报告。

对于口腔数字印模仪产品，扫描仪部分的使用寿命主要取决于光源组件，根据验证得出，可表述为：至少1 000 h……等，扫描头寿命可取决于灭菌次数，可表述为：至少100次……等。

产品包装可表述为：使用硬纸板包装运输箱光学部件配有运输盒、采用泡沫塑料在运输中起保护作用。包装在说明书宣称的有效期内以及运输储存条件下能保持包装完整性。

2.5 软件要求

 “口腔数字印模仪”含有嵌入式软件，且与外界可以进行数据交互。软件部分的申报资料应依据《医疗器械软件注册技术审查指导原则》的要求。网络安全资料应符合《医疗器械网络安全注册技术审查指导原则》的要求提交。需要重点关注的是软件描述文档和网络安全描述文档。软件描述文档内容至少应包括基本信息（软件标识、软件安全性级别、结构功能、硬件拓扑、运行环境等）、实现过程（开发概述、风险管理、验证确认、缺陷管理等）和核心算法。网络安全描述文档须明确与其预期相连设备或系统的接口要求，从而保证医疗器械产品的安全性和有效性，内容至少包括基本信息和风险管理，需提供医疗器械网络安全风险管理的分析报告和总结报告，确保全部剩余风险均是可接受的。

在产品技术要求中须明确软件的名称、型号规格、发布版本、版本命名规则和运行环境。性能指标中明确软件全部临床功能纲要、数据接口（传输协议/存储格式）、用户访问控制（用户身份鉴别方法、用户类型及权限）等要求。

3、讨论

3.1 关于医疗器械风险管理问题

在世界各国政府对医疗器械实行监督管理的当下，产品的设计研究离不开产品风险判定，其本质要求是确保上市产品安全有效。围绕实现安全有效的可靠途径是医疗器械全生命周期风险管理，这既是世界各国政府的共识，也是医疗器械上市前风险分析的要点。对于医疗器械风险，有“已识别”的风险（已知风险）和“未识别”的风险（未知风险）。对于已知风险，一般大都已有相关标准进行规范和控制，执行了标准就可是认为在相关方面的剩余风险是可接受的。但是，需要重点关注的是对于未知风险或者没有相关标准控制的风险，如果这些风险为不可接受的，则制造商应采取相应措施予以控制，并将其风险控制到可接受的范围。如果所采取的措施已无法将风险控制到已接受的范围，则应判定患者收益是否大于风险。当收益大于风险，则风险仍可接受；当收益小于风险，则应考虑放弃产品原定的预期用途。然而，一旦涉及具体产品，特别是创新产品时，如果对风险把握的关键点不准，往往使风险分析浮于表面，只是做过了风险分析，很少将其真正落实到实处，这也是在加快创新器械技术审评的当下需要业内同行共同解决的瓶颈问题之一。

3.2 有关配用软件问题

口腔数字印模仪用于通过口内以扫描的方式获取口内牙齿形状特征的数字化印模，预期用于口腔修复等领域。口腔数字印模仪仅是前端获取口内牙齿形状特征的数字化印模，要应用于口腔修复等领域，后期需要与“牙医师工作站”软件配用。“牙医师工作站”软件功能和算法等可能会影响口腔数字印模仪扫描处理结果。因此，在产品研究时要考虑口腔数字印模仪与“牙医师工作站”配合使用的验证。制造商应该在产品研究资料中明确与口腔数字印模仪配合使用的“牙医师工作站”软件信息，并建议在产品说明书中明确产品后期须配用的软件相关信息，审评人员也应该关注后期配用软件问题，系统评价产品系统的安全有效性。

3.3 关于临床资料问题

按照 《 医疗器械临床评价技术指导原则》，对于产品的临床资料可通过免临床试验目录、同品种产品比对和临床试验三个途径进行评价。如果想通过免临床试验目录或同品种产品比对途径作为临床资料，需要重点关注的问题是申报注册产品是否属于《免于进行临床试验的医疗器械目录》中所特指的产品或申报注册产品是否与已上市的同品种医疗器械具有实质性等同。一般举证的方法是通过对产品工作原理、预期用途、结构组成（包括主要原材料）和技术性能指标等方面进行全方位比对，如果存在差异，应有充分资料证明这些差异不会产生不可接受的临床使用风险。然而，对于一个具体产品，在采用同品种比较途径进行比较时，对临床使用的数据和产品生产的工艺、软件功能实现的途径和核心算法等方面信息的获得存在较大的难度，除非同一制造商或关联制造商才能获得准确的信息。然而，者认为对于医疗器械临床评价不仅是以上三条途径，监管系统也在思考将医疗器械真实世界数据服务于监管决策、接受医疗器械境外临床试验数据、有限元计算及计算机仿真等评价手段，这些无疑给医疗器械制造商提供更多的临床资料评价路径，从而避免或减少重复性临床试验，加快医疗器械在我国上市进程。但是，如何正确运用新的临床评价路径，并与《医疗器械临床评价技术指导原则》中三个评价路径相融合，如何正确评估多种临床资料对产品安全有效性评价的影响，无论对制造商还是技术审评人员也许都是今后研究的方向。