【导读】药物研究过程中，制备一种化合物一般有多种合成路线或方法，合理设计合成路线在有机合成中是极其重要的，它反映了一个有机合成研发人员的基本功、知识的丰富性、头脑的灵活性和安全责任感，代表了一个人的合成水平和素质。采用合理的合成路线能够便捷安全地得到目标化合物，而采用笨拙的合成路线虽然最终也能得到目标化合物，但是付出的代价不仅仅是时间的浪费、项目的延误和合成成本的提高，更重要的是可能潜在安全隐患甚至引发事故、造成各种损失和伤害。

一、合成路线的设计目的与原则

合成一种有机化合物常常可以有多种路线，可用不同的原料，通过不同的反应和途径，获得所需要的目标化合物。不同的目的就有不同的思路，不同的思路就有不同的设计原则，不同的设计原则就有不同的合成路线，不同的合成路线就有不同的安全性。

(一)以发表论文为目的时的安全问题

1.作为论文目标物的中间体或原料

如果合成的化合物是离论文日标物很远的中间体或起始原料，就不是论文工作的重点，不能花费很长时间或很多精力去进行文献方法的仔细比对和详细摸索，所以利用手头现有原材料进行设计，以最简便方法合成出来就行。但是这种思路往往会因不顾代价、赶时间等产生一些安全隐患。

2.作为论文目标物

如果合成的化合物是作为论文目标物，除了注重商业价值的论文外，大多学术性论文的重点不一定注重实用性和安全性，而主要是创造性、新颖性、时效性。此“三性”体现在合成路线的设计上，是为了表达新的思想，所用的合成路线应该是新颖的，反应条件是创新的，方法是与众不同、别具一格的，这时考虑的主要问题大多不是合成成本的问题，甚至也不一定太多考虑安全问题。这时也往往会因不惜代价、一味追求狭义目的而产生一些安全隐患问题。论文的发表是一些论文作者的主要目的，至于安全问题一般不会考虑太多，也不会在论文中作详细描述甚至根本就不加注释，所以这样的论文发表后，给后人作为文献来参考，就会留下很多安全隐患，甚至误导，许多研发人员为此吃过亏。

新约研发初期的合成路线的设计与实践，虽然不一定是按照发表论文的程序去做，但多数是为了快捷赶时间去合成大量月标化合物，从而常常忽视一些安全问题。

(二)合成工艺的摸索和改进

纯粹合成工艺的摸索和改进大多具有商业性质，涉及实用性，要讲究成本、简便性和安全性。合成路线的设计与选择应该是以最低成木、最简单、最安全地得到目标化合物为原则，即如果目标化合物是以工业生产为目的，则选择的合成路线应该以最低的合成成本和安全可靠为原则。一般情况下，简短的合成路线，反应总收率较高，因而合成成本最低，而长的合成路线总收率较低，合成成本较高。但是，在有些情况下，较长的合成路线由于每步反应都有较高的收率，且所用的试剂较便宜，因而合成成木反而较低，而较短的合成路线山于每步反应收率较低，所用试剂价格较高，合成成本反而较高。所以，如果以工业生产为目的，则合成路线的设计与选择应该以计算出的和实际结果得到的合成成本最低而且安全可靠为基本原则。

(三)合成路线的设计和选择原则

合成路线的设计和选择原则包括以下几个方面。

1.原料的选择原则

廉价易得；危险性低，尽量避免使用易燃易爆有毒物品；使用环保型原材料，避开强酸强碱高污染物品，选用绿色环保型、原子经济性(原子利用率高)的试剂或原料。

2.工艺要简单

步骤少，路线简捷，避免过繁过长；操作简单，避免复杂化；易于分离，产率较高；反应与后处理最好常温常压，避免高温高压高真空或过低温度，极端苛刻要求会导致高投入而且危险性大的一系列问题。

3.成本要低、收率和质量要高

低成本、高收率和优质是最终目的，但是三者都必须建立在安全的基础上，不能忽视事故成本。

4.安全要贯彻于整个设计原则中

总之，原料的选择、工艺的确定、收率与成本的权衡、安全评估等都与合成路线的设计与优化有关。在合成路线的设计与优化过程中，始终坚持把安全放在首位是非常重要的，不能等出了事故再去考虑如何重新设计新路线。

二、反应危险性的定性评估

反应危险性的定性评估是指，从反应的化学性及化学过程、物理性及物理过程、所涉及的仪器设备和环境等方面进行综合评估。

(1)首先要评估反应所用底物、试剂、反应中间体、反应产物以及溶剂和催化剂等辅助剂的各种危险性，以及它们之间相互作用后可能产生的危险性。例如，是否有易燃易爆危险性、是否有毒害性、是否有腐蚀性、是否有刺激性、是否有致敏性等。

不但要从化合物整体结构特征上分析其危险性，更主要的是要从有机化合物所属官能团结构上分析其危险性，因为绝大多数有机化合物的活性官能团决定其化学性能和物理性能，这是化学的基本规律。通过活性官能团的类别及其所属位置可以定性判断是否存在聚合、分解等剧烈副反应，是否有爆炸性、毒害性、腐蚀性、刺激性和致敏性，是否有气体产生等情况。这些问题，在一般的文献资料中是不会详细介绍的，即使普遍认为可靠的像MSDS、OS等主流文献资料， 也会因撰写人的知识水平所限、科学技术的变迁和进步、所做调查和实践等条件所限，会遗漏一些真正的危险警示描述，所以这些资料都只能做参考，不能盲目相信、盲目照搬。

(2)评估反应开始、反应进行中、反应结束和反应后处理等环节的热量变化，是否存在反应速率与反应温度密切相关的温度临界值等危险因素， 必要时可借助量热仪如DSC等进行反应热测定。

(3)评估反应的安全容纳量、安全空间是否足够。

(4)评估反应条件是否苛刻，能否以更温和的方式进行，化险为夷，

(5)评估该反应中的各种危险性对仪器设备的要求，能否变通替换，转危为安。

(6)评估反应规模大小与危险性的关系。

(7)评估能否改换其他更安全的原料、合成工艺、操作和仪器设施。

(8)评估其他可能存在的危险性。