《药品注册管理办法》规定药品应安全、有效并质量可控。因此，质量研究是药品注册研究的核心内容之一，吸入粉雾剂( dry powder inhaler，DPI) 也不例外。总体来说，吸入粉雾剂的质量研究一方面要参考一般化学药物的质量研究内容和研究思路，另一方面还必须结合吸入粉雾剂自身特性进行针对性研究。本文就原料药、辅料和制剂的质量研究分别进行综述。

1、原料药的质量研究

一般 情 况 下，原料药的理化性质研究取决于: ① 原料药的类型( 如合成分子或蛋白质) 。② 同一原料药是否可用于其他固体剂型。③ 制剂剂型。④ 当用于不同固体剂型时，原料药的各理化性质是否会对制剂性能(如稳定性、溶出或生物利用度)产生不同的影响。吸入粉雾剂中原料药一些关键性的质量属性一般包括: 颜色、外观、鉴别、水分、炽灼残渣、旋光度、含量、微生物限度、熔点、粒径分布、表面积、有关物质、晶型、残留溶剂和重金属等。

制订原料药质量标准时应考虑全面，特别是应对药品的安全性和有效性至关重要的特征进行控制。对于吸入粉雾剂，其原料药的粒径分布和晶型对制剂性能的重现性具有重要的作用，应当订入标准。同时，应该在多点测定粒径分布，制订粒径分布的上限、中值和下限。

2、辅料的质量研究

辅料质量对制剂的安全性、质量、稳定性、性能和疗效具有十分重要的影响。很多情况下，仅仅符合药用要求对于吸入给药的辅料是不够的。如常用作载体的乳糖，其粒径分布直接影响肺部沉积量，并且乳糖的性质如休止角、水分等影响制剂的流动性和分散性，均应在处方开发中给予研究，并选择适当的项目订入质量标准; 同时，应当控制微生物限度( 总菌数、总霉菌和酵母菌、病原体) 、热原和/或细菌内毒素、残留蛋白含量等，保证用于吸入给药的安全性。鉴于吸入粉雾剂中的药用辅料属于高风险辅料，应予以特别关注。辅料污染、掺杂和性能不足等因素均能引入风险。而且，当该辅料未用作吸入给药途径或在之前的基础上加大用量时，以及属于全新辅料的情况，必须提供安全性数据。此外，当辅料的理化性质不容易控制时，也可考虑在满足审计、质量等条件下，固定供应商。

3、制剂的质量研究

吸入粉雾剂质量的研究项目一般包括: 外观和颜色、鉴别、装量或装量差异、含量、含量均一性、有关物质、水分、外来粒子、平均递送剂量、递送剂量均一性、微细粒子剂量、粒径分布和微生物限度。其中，递送剂量( 均一性) 和粒径分布是吸入粉雾剂的制剂特性研究内容，是各国监管机构和药典均要求的质控项目。递送剂量系指按照产品说明书的要求，直接测量从吸入粉雾剂中喷出的一个单位剂量的药物量，是评估患者可能吸入药物量的最好指标。递送剂量均一性测试分为装置内和装置间 2 项: 贮库型装置内递送剂量均一性，用以评估同一个产品是否能在整个生命周期内递送标示剂量并保持均一，而且它也可用来评估 DPIs 是否能提供与标签说明一致的剂量总数。同一批产品不同装置间递送剂量均一性，用以评估一批产品的整体性能，包括处方、生产过程、阀和驱动器。

从制剂角度出发，通常最重要的参数是空气动力学粒径分布( APSD)。递送剂量可分为4个部分: 沉积于喉部和嘴部的药物、穿过喉部后沉积于上呼吸道的药物、进入肺部的药物、到达外周气道和气泡或者呼出的药物。因此，描述粒子的空气动力学行为应该包括完整的剂量曲线。APSD 往往受产品的特性和其他因素(如环境温湿度) 影响，而不仅取决于处方中的原料药粒子的粒径。级联撞击器法(CI) 目前是国际公认的测定粒子空气动力学行为最准确的方法。另一方面，采用CI方法得到的各层级和各配件上的药物总量，不仅可用来提示装置的气密性，也可将其作为评价递送剂量的指标之一。

尽管有研究报道，粒子的空气动力学行为与药动学结果相关性良好; 但该研究也表明，在反映处方间差异时，与体外检测相比，药动学研究更灵敏。现今，吸入粉雾剂的溶出测试引起了广泛关注。一般而言，溶出测试是用于处方开发和生物等效性研究的有效工具。对于吸入粉雾剂，吸入粒子的溶出行为对药物作用的持续时间和吸收均有影响; 而 且，溶出是进行处方筛选时用于质量控制的有效工具，特别适用于处方的空气动力学行为相近但释放行为不同时的情况。巴西监管机构认为，鉴于溶出影响 DPI 中药物活性成分在作用部位的可利用程度，因此建议将溶出作为仿制药与原研药之间药学比较的一部分，用以模拟呼吸道中药物粒子被黏液纤毛清除的速度和程度。但是由于肺部具有的独特特征使其难以在体外模拟其行为，如其含有极微量的水介质以及内源性表面活性剂的存在。而且，理想的溶出测试应该能够评估沉积在肺部多个部位不同分类粒子的溶出行为。因此，开发吸入粉雾剂的溶出方法并非易事。

影响吸入粉雾剂质量的较关键指标还有静电性质、外来粒子等。生产、包装和操作过程中物料间均存在大量物理接触，因此一般认为吸入器中的气溶胶粒子带电，且电性程度取决于药物、辅料和吸入器组分的物料。静电可能会影响药物递送剂量。由于外来粒子有吸入的风险并且可引起药物活性成分聚集等，FDA 建议采用显微镜评价法监测外来粒子，包括其类型、来源和轮廓等。

此外，吸入粉雾剂的装置或包装带来的浸出物以及贮存条件下水分的变化均可影响其质量。为了用药安全，应考虑对浸出物进行研究。如果研究结果提示有浸出物，应进行进一步的毒理学研究，确认浸出物水平符合安全性要求。对于某些DPIs( 取决于装置设计)，FDA 建议在进行稳定性试验时，应考察不同放置方向( 正置、倒置及水平放置) 的影响。

4、吸入粉雾剂质量控制研究的相关技术要求

吸入粉雾剂质量控制研究的相关技术要求见表 1。

5、结语

吸入粉雾剂的质量是处方、生产以及装置共同作用的结果。本文就吸入粉雾剂原料药、辅料和制剂等方面的质量要求做了概括，最后将不同监管机构对吸入粉雾剂质控方面的技术要求做了对比分析，旨在为吸入粉雾剂质量研究者提供一些科学的思路和参考。