编辑：柠檬

1、结晶基础

结晶是一个重要的化工单元操作：85%以上的药物都是以结晶产品出现的。

结晶过程有良好的分离选择性。通过结晶，大部分杂质会留在母液中，再通过过滤、洗涤，可以得到纯度较高的晶体。

晶体的外观漂亮，在包装、运输、贮存或使用等方面都很方便。

投资成本低、操作方便、能耗比其他精制方法低。

➤ 特别地：结晶产品的纯度（化学纯度、晶型纯度或光学纯度)、晶习等影响着产品的溶解度、生物利用度等。因此，结晶过程的研究与控制对医药、食品、生物、化工等行业特别重要。

2、结晶操作特点

3、结晶技术与装备的现状

（1）大多仍停留在国外五六十年代的水平：结晶器形式的单一性、结晶工艺的粗略型、自动化程度低等缺点。

结果：纯度低、批间差异性大、晶习不完整、粒度分布不适宜、晶体大小不均、粘结较严重、晶间夹杂较严重、稳定性差。同时，产品的结晶收率也偏低、生产成本偏高。

（2）医药工业：

➤ 与发达国家相比，高附加值的药物产品的质量低于国外药用标准，因而难以进入欧美日的高端产品市场。

➤ 现阶段我国平均一种活性药物成分只能做成三种制剂产品，而国外一种活性药物成分能做到十几甚至几十种制剂产品。

一、饱和溶液

1、溶解度

结晶过程的产量取决于固体与其溶液之间的平衡关系。

溶质与其溶液之间的相平衡关系，通常是用溶质在溶剂中的溶解度来表示。

2、溶解度（饱和浓度）的表示方法通常有三种：

3、溶解度的测定方法分为：

又可分为：溶解法、结晶法

4、溶液浓度的测定：

5、溶质的溶解度特征，既表现在溶解度的大小，也表现在溶解度随温度的变化：

了解物质的溶解度特性有助于结晶方法的选择，例如：

一些盐的溶解曲线

氯化钠-蒸发结晶，硝酸钾-冷却结晶

6、溶解度与粒径的关系：凯尔文(Kelvin）公式

c*---小晶体的溶解度；c---颗粒半径为r的溶质溶解度；σ---固体颗粒与溶液间的界面张力；p---晶体密度；R---气体常数；T---绝对温度。

此乃养晶、熟化、温度循环等操作的理论基础之一。

二、溶液的过饱和

如果溶液含有超过饱和量的溶质，该溶液称为过饱和溶液。

同一温度下，过饱和溶液与饱和溶液间的浓度差，称为过饱和度。

过饱和度是结晶过程必不可少的推动力。

1、过饱和度的表示

浓度差AC：AC=C-C*

过饱和度比S：S=C/C*

相对过饱和度σ：σ=S-1

式中，C是过饱和溶液的浓度，C*是在相同温度下溶质的溶解度。

2、介稳区宽度（MSZW )

超溶解度曲线和溶解度曲线大致平行，两者在之间的宽度，称为介稳区宽度(MSZW)。

影响介稳区宽度的因素通常有：饱和温度、过饱和度产生速率（如降温速率）、搅拌、溶液中杂质、溶液的历史、晶核的探测方法等。

溶解度与超溶解度相图

3、过饱和度的产生

在化学工业、医药工业中，结晶操作的结晶过饱和度的产生方法一般为：

（1）冷却法

（4）盐析法

通过加入盐溶液，而降低溶解度和产生过饱和度，如蛋白质溶液中加入硫酸铵或氯化钠溶液。

（5）化学反应法

通过化学反应来产生过饱和度，如盐酸普鲁卡因+青霉素钾→普鲁卡因青霉素。

（6）pH调节法

通过溶液pH的调节来产生过饱和度，如大豆蛋白的分步结晶、氨基酸的结晶。

产品问题：化学质量不纯、溶剂残留超标、晶型错误或不纯、粒度及粉体状态不佳

工艺问题：油析（Oiling-out）、油-固转变过程、固-固转变过程、离心过滤困难、干燥结块

一、产品问题——化学质量不纯

原因分类和解决思路：

1、动力学失控——结晶动力学过程失控，包裹母液和杂质。

解决思路：控制在更低的过饱和度下结晶，抑制爆发成核和聚结，必要时使用晶种。

2、热力学极限——根据产品和杂质的溶解度，已超出理论精制纯度。

解决思路：更换溶剂体系和结晶方式；增加重结晶次数或牺牲部分收率。

3、固溶体——产品和杂质的性质过于接近，以固溶体形式析出。

解决思路：尝试更换溶剂体系（较难）；采用结晶以外的其他分离纯化手段。

4、结晶过程中被破坏

解决思路：改变结晶方式或条件，如更换溶剂或采用低温等。

二、产品问题——溶剂残留超标

原因分类和解决思路：

1、动力学失控——结晶动力学过程失控，包裹或夹带大量母液。

解决思路：控制在更低的过饱和度下结晶，抑制爆发成核和聚结，制备出颗粒大而完整的晶体产品。

2、晶型原因——产品本身就是溶剂化物晶型。

解决思路：改变结晶方式和体系，制备非溶剂化物的晶型；对溶剂化物进行脱溶剂化（视脱溶剂温度和稳定性等具体情况而定）。

3、溶剂沸点过高或与产品的黏附力过强。

解决思路：更换溶剂体系或用低沸点反溶剂打洗再进行干燥。

三、产品问题—晶型错误或不纯解决思路：

1、通过打浆实验和DSC分析，了解目标晶型和杂质晶型的热力学相对稳定性及其转变关系；

2、若是互变关系，尽可能选择热力学控制工艺，而非动力学控制——即：选择目标晶型在热力学上更稳定的区域进行结晶操作；

3、尽量选择自发析晶即为目标晶型的结晶体系和工艺，其次再考虑晶种诱导；

4、生产亚稳晶型的方法：（1）利用Ostwald规则，及时分离；（2）亚稳晶种；（3）水/溶剂合物去溶剂化。

5、晶型诱导工艺中，有必要进行晶种的杂质晶型添加实验（类似破坏性实验），考察晶种中的杂质晶型对最终产品晶型的影响以及敏感性程度。

四、产品问题——粒度及粉体状态不佳解决思路：

1、粒度问题的根本原因——动力学失控！

2、粒度太细：低过饱和度；加晶种；慢搅拌；选用低剪切

的搅拌桨；延长熟化时间（必要时配合升降温，即温度循环技术）。

3、聚结严重：低过饱和度；快搅拌；选用高剪切的搅拌桨；

加晶种避免爆发析晶。

4、晶习（影响后处理及粉体性质等）。

五、工艺问题———油析（Oiling-out）原因分类和解决思路：

1、熔点本身低于操作温度

解决思路：降低结晶温度至其熔点以下；中间体若无精制要求也可直接以油状物进行下一步反应。

2、动力学原因——溶剂体系选择不当、过饱和度过大或杂质

过多，都会导致分子来不及有序排列而油析。

解决思路：

（1）控制在更低的过饱和度下缓慢结晶，必要时使用晶种。（2）筛选并寻找其他更合适的溶剂体系或改变结晶方式。

（3）如果非要得到固体形式，也可考虑通过反溶析法沉淀出无定形。

六、工艺问题——油-固转变原因分类和注意要点：

1、熔融物冷却凝固

注意要点：（1）通常精制效果不佳；（2）最后固体产品的粒度等颗粒状态很大程度取决于流场的剪切和分散。

2、相转变（油相溶解，固相生成）

注意要点：（1）通常有一定精制效果（可看成是特殊的重结晶或转晶过程）；（2）温度越高，流体的分散和剪切作用越强，则转变速度越快；（3）注意要通过良好的分散来避免固相与油相互相粘结和包裹。

七、工艺问题——固-固转变原因分类和注意要点：

1、化学反应（反应物和产物均不溶清）

注意要点：（1）反应物的投加：连续/间歇，一次性/分批，单点/多点，干投/湿投，粒度情况；（2）必要时使用产物晶种，避免产物爆发析晶将未反应的反应物包裹；（3）晶种的投加：时机、粒度、用量、干投/湿投。

2、转晶过程

注意要点：（1）从热力学角度，原料晶型和产物晶型的溶解度差异越大，转晶越快。（远离Van't Hoff点）

（2）从动力学角度，原料晶型和产物晶型的溶解度绝对值越大，转晶越快。（尽可能高温）

（3）过程的自催化特征。（可能有诱导期）

八、工艺问题——过滤困难原因分类和解决思路：

1、晶体状态原因（粒度细，晶习差）

解决思路：增大粒度，改善晶习（类球化、巧用团聚）。

2、物料因吸湿发粘

解决思路：惰性气体保护。

九、工艺问题——干燥结块原因分类和解决思路：

1、晶体状态原因

解决思路：改善晶体的粒度和晶习；后处理。

2、母液夹带

解决思路：（1）延长过滤时间，减少母液夹带；（2）反溶剂洗涤湿品中的母液；（3）采用阶梯升温，延长低温段干燥时间。

3、干燥方式原因（往往出现在双锥干燥）

解决思路：前期保持静态，间歇点动，避免湿品旋转结球。

一、零排放与资源化

➤ 20世纪70年代初

➤ 20世纪70年代中期以来

三个层次：零排放工厂、零排放区域、零排放社会。

工厂：

污染物存在状态：固态、气态、液态。

1、清洁生产

对生产过程：要求节约原材料和能源，淘汰有毒原材料，降低所有废物的数量和毒性。

对产品：要求减少从原材料提炼到产品最终处置的全生命周期的不利影响。

对服务：要求将环境因素纳入设计和所提供的服务中。

2、资源化

将一种产业生产过程中排放的废弃物变为另一种产业的原料或燃料。

3、末端治理

采用适当的处理设施和手段，把生产过程或社会生活中产生的污染进行处理，以便实现达标排放。

二、工业废水零排放

1、核心技术：机械蒸汽再压缩循环蒸发技术、晶种法技术、混合盐结晶技术。

2、结晶器设计

（1）设计策略：让有机物溶解在母液中；确定回收的盐分；

分质结晶体系的确立。

（2）设计特点：强制循环结晶器；盐腿设计；双推料离心机清洗大颗粒的盐；借鉴制盐行业的提纯系统；改变离心机设计以适应有机物的存在。

（3）不宜分质结晶? 水质波动大；不分离有机物，盐没有工业应用价值；投资高。

3、母液焚烧处理

4、案例简介

CMC废水综合利用

膜分离、分步精细结晶分离与精制等技术达成。