磷酸基是核酸的重要组成部分，大量存在于人体内，它是一类对人体无害的内源性物质，能够帮助药物提高水溶性并向细胞内转运，所以是一个优良的小分子载体。甚至还可以改善药物的生物理化性质、减少毒副作用，从而提高药物的成药性。

目前上市的磷酸酯前药主要有抗病毒药阿德福韦酯 (adefovir dipivoxil)、富马酸泰诺福韦酯 (tenofovir disoproxil fumarate) 等，如图1所示。

由于篇幅有限，本文就从以下几个方面介绍磷酸酯基对药物成药性的影响。

图1. 阿德福韦酯（左）和富马酸泰诺福韦酯（右）

01、提高药物选择

传统抗肿瘤药在杀灭肿瘤细胞的同时，也会对周围正常的组织细胞进行攻击，故一般具有较大的毒副作用。

研究证明，肿瘤细胞中的磷酸酯酶含量比正常细胞高，所以药物学家设想将抗肿瘤药物制成磷酸酯前药，以提高其靶器官的转释作用。当抗肿瘤药物进入到肿瘤组织后，在磷酸酯酶的作用下水解后释放出具有活性的抗肿瘤药物，从而提高了活性成分在肿瘤组织中的浓度，相对降低了正常组织中的浓度，减少了毒副作用。比如，罗氏研发的雌二醇氮芥，对前列腺癌的选择性较差，引入磷酸酯基后的磷雌氮芥，对前列腺癌的选择性显著提高、毒副作用降低。

图2. 雌二醇氮芥与磷雌氮芥

02、提高用药依从性

在原药的基础上引入磷酸酯基制成前药还可以在一定程度上减少给药时给患者带来的不适，提高其用药依从性。例如，克林霉素注射时一般会引起剧烈的疼痛，且口服给药味道较苦、容易引发胃肠道反应，而将克林霉素制成克林霉素磷酸酯后，水溶性得以提高，可通过静脉注射给药，在血液中碱性磷酸酯酶作用下很快水解为克林霉素, 避免了口服用药引起的味道不适和胃肠道反应。

图3. 克林霉素与克林霉素磷酸酯

03、提高水溶性

改变药物水溶性的方法较多，如结构优化、成盐、改善剂型等。下面这个例子就是通过结构修饰的方法来说明引入磷酸酯基团可提高药物的水溶性。

抗癫痫药苯妥英的水溶性比较低(24 μg·mL-1)，其注射剂需首先将原药溶于40%丙二醇和10%酒精中，同时还需将溶液pH调至12方可使其完全溶解，但是在静脉注射时由于pH不断下降致使苯妥英析出，从而对血管以及局部组织产生强烈的刺激，甚至坏死。而且丙二醇具有诱导肝素抗性，当苯妥英与肝素联合用药时可降低苯妥英的有效性。在苯妥英的基础上引入磷酸酯基，得到的磷苯妥英钠，增加了原药的水溶性(140 mg·m L-1)，将其制成50 mg·m L-1的水溶液即可进行静脉注射或肌内注射等途径给药，极大的克服了苯妥英临床应用带来的不良反应并消除了苯妥英的药物-药物相互作用。

图4. 苯妥英与成磷苯妥因钠

此外，在原药的基础上引入磷酸酯基可显著的改善原药的溶解性，故药物研究者在一些水溶性较差的药物上引入磷酸酯基或制成其钠盐，从而满足了临床上对注射剂的需求。比如肾上腺皮质激素倍他米松磷酸钠与抗阿米巴病药甲硝唑磷酸钠水溶性较原药提高70-200 倍，前者可制成水针，后者可制成粉针。

图5. 改善剂型

04、提高生物利用度

安瑞那韦具有较强的抗病毒活性且耐药性良好，对艾滋病毒具有较强的抑制活性。但是安瑞那韦的亲脂性较高(溶解度为0.04 mg·mL-1)，以晶状固体给药时限制了其生物利用度，该药制剂中必须含有较高比例的有机赋形剂，以促进其胃内溶解。所以该药单剂量通常以软胶囊配方和多片剂方式进行给药，给患者用药带来不便。而在其结构上引入磷酸酯基后，得到的夫沙那韦其水溶性和固态稳定性显著提高，将其制成钙盐片剂后，口服可被胃肠道上皮细胞快速吸收而转化为安瑞那韦，其2片剂量与8粒安瑞那韦软胶囊等效，提高了生物利用度、降低用药量、减轻了患者的用药负担。

图6. 安瑞那韦到夫沙那韦

05、提高脂溶性

司他夫定（logP=-0.59）是一类选择性较好的抗HIV药物，该药物需在腺苷激酶的作用下转化为单磷酸化合物，然后进行二磷酸化及三磷酸化才能达到抗病毒的药理活性。但是司他夫定及其磷酸化产物的极性都比较大，难以到达作用部位。药物研究者为了提高它的脂溶性，在其结构上引入磷酸酯基，从而极大提高了药物的脂溶性、提高了药物穿透细胞膜的能力（logP=2.15），同时还改善了司他夫定的磷酸化程度和选择性。

图7. 司他夫定到司他夫定磷酸酯

总结

在原药的基础上引入磷酸酯基，不仅提高了药物的选择性，减少其副作用，而且还改善了溶解性，提供了多种给药途径，使得药物成药性大幅度升高。因此在通过某些单纯的药剂学方法不能改善药物成药性的情况下，磷酸化结构修饰不失为一种提高药物成药性的方法。

参考文献

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