引言

药用辅料是有意添加到药品中的药理惰性成分，具有不同的功能作用，例如增加体积、加速崩解、促进粘合、润滑、包衣过程掩味、药物释放曲线调整等等。

药用辅料在药物制剂的设计和开发中起核心作用，其选择将影响制剂设计过程和药品生命周期中药学研究、临床、商业化过程的重要性质，例如稳定性、生物利用度、生产成本控制等。因此，对药用辅料理化性质的透彻了解对于药品开发至关重要。

针对不同药用辅料的使用量/浓度、质量，各种机构提供了使用分类和指南，例如各国药典对药用辅料提供了相应的质量要求，IPEC（国际药用辅料协会）、ICH（人用药品注册技术国际协调会议）等机构提供了药用辅料不同特性和型号的指南，其中ICH Q8（R2）强调在辅料材料属性的基础上增强对于药品制剂质量特性的理解。

辅料对药品质量特性的影响

辅料对药品稳定性的影响：

辅料之间相互作用，影响API的稳定性及生物利用度

API与辅料直接相互作用，导致药品不稳定，例如含胺类药物与还原糖发生美拉德反应

辅料对剂型特性的间接影响，例如剂型要求的水活度和致密化

辅料对药物生物利用度的影响：

辅料与药物结合，根据亲和力和结合程度改变游离的药物浓度，从而影响生物利用度

API在辅料上的吸附，提高药物溶出速度

API与辅料进行共加工，通过喷雾干燥、共沉淀等方式改善药物溶出度

其他机制：调节剂型微环境的pH，调节胃肠液pH，影响药物代谢酶及转运蛋白等

辅料的差异性

辅料的差异性通常有三种，来源差异性、型号差异性、批次间差异性，其中来源差异性是指来源于不同供应商的同种辅料的差异性；型号差异性是指同一供应商提供的同一品种不同型号之间的差异性，主要在于理化性质、功能性指标等的差异性；批次间差异性是指同一供应商提供的同一型号产品不同批次间的差异性。前二者可以通过供应商管理进行控制，批次间差异性则通常难以识别、理解和控制。

来源差异性：

不同供应商提供的同种辅料的差异性，可以通过供应商管理进行控制。

不同的辅料供应商，其原料控制、工艺过程、内控标准等的不同，导致不同供应商提供的产品存在理化性质的差异。处方设计前，可以从辅料适用性、工艺过程、元素杂质、残留溶剂、经济成本等方面做初步筛选。

型号差异性：

同一供应商提供的同种辅料不同型号之间的差异性，主要指理化性质、功能性指标等的区别。可以通过供应商管理进行控制。

随着材料科学及表征手段的不断进步，密度、晶型、粒径、粘度、取代度、聚合度等不同的同种辅料已经广泛使用。不同型号的辅料，适用的制药工艺、制剂类型也有差别。例如，羟丙甲纤维素HPMC，低粘度型号可作为粘合剂、包衣剂；中间粘度型号可作为悬浮稳定剂；高粘度型号可以用于缓控释制剂，调节溶出曲线。在控制HPMC粘度的基础上，辅料供应商进一步控制取代度、粒径，可以提供直接压片制备缓控释剂型用的HPMC，为制剂生产工艺提供了更多的选择性。

处方设计前期，对同品种辅料不同型号之间，理化性质、功能性指标的研究，对于构建确定性更强的处方、工艺筛选必不可少。

批次间差异性：

同一供应商提供的同一型号产品不同批次间的差异性，通常难以识别及控制。

辅料的批次间差异性及其潜在的理化基础，已经有一些文献研究。例如 Rees等人报告了α-纤维素产品不同批号之间的压缩特性差异；Somma等人报告了来自3个供应商，共13批硬脂酸镁理化性质的差异；Chamarthy等人观察到不同加工过程中，淀粉压缩特性的批间差异等等；甚至有研究发现，供应商之间批间差异性大小各不相同，某些供应商提供的产品之间的批次间差异性更大。

批次间差异性作为在药品开发过程中难以识别、控制的因素，有必要进行研究。可以围绕药品关键质量属性的合理控制，来构建中试、生产中工艺确定性更强的药物制剂。

批次间差异性研究的思路

识别既定药品中的关键辅料

新药开发通常需要解决处方成分、工艺参数等对于药品质量特性的影响，这里的药品质量特性，可以分为两部分，一部分以制剂的理化性质为主，如片剂硬度、脆碎度、崩解时限等与制剂工艺息息相关的质量特性；另一部分指以患者为中心的，会直接影响体内释放/吸收、生物利用度等的质量特性。

对药品质量特性起关键作用的辅料通常具有功能性，但这并不是说所有的功能性辅料都直接影响对以患者为中心的药品质量特性。例如，二氧化硅作为功能性辅料能有有效的改善压片/造粒过程中的颗粒黏着的现象，这对于药物制剂的工艺流程非常重要，但是不会直接影响以患者为中心的药品关键质量特性。而控释制剂中的控释材料，例如肠溶制剂中作为肠溶包衣的辅料、缓释制剂中作为缓释基质的辅料，对于药物在体内的定位释放、溶出曲线、生物利用度等以患者为中心的药品质量属性有直接的影响。

因此区分对制剂工艺有影响的辅料和对以患者为中心的药品关键质量特性有直接影响的关键性辅料，是识别既定药品中关键辅料的重点。这不仅能够建立确定性更强的工艺流程，而且能够降低辅料批次间差异性对以患者为中心药品特性的影响。

例如Brivanib Alaninate （布立尼布丙氨酸酯）高效剪切造粒过程中针对崩解剂类型：交联羧甲纤维素钠CCS、交联聚维酮xPVP；和添加方式：内加/外加的筛选表明，交联聚维酮xPVP在造粒过程中的视觉观察显示它会导致粒子粒径的迅速增加且导致突兀的造粒终点，选择CCS作为内加崩解剂能够提供更好的工艺稳定性。

了解辅料的关键材料属性，理解辅料功能作用的机理

功能性辅料通常会特意添加至药物制剂中，以期达到明确的功能性目标。理解辅料功能性作用的作用机理，有助于在药品开发过程中验证所选辅料及型号对药物制剂的适用性。

处方及过程研究通常用来在确定实验设计中删除/替换特定辅料（定性组分变化）或者辅料添加量（定量处方变化）的影响。这些研究对2个/3个变化因子-结果之间的关系进行了有力的分析，但是并不足以解释辅料功能性对药品制剂关键特性的影响。

目前很多辅料供应商已经能精确控制辅料的取代度、粒径、晶型等特性，并对其做较为详尽的定性/定量研究。ICH Q8（R2）强调了将材料属性和工艺参数与药品关键质量特性（CQAs）关联起来作为风险评估和质量风险管理工具的重要性。这意味着对材料属性及其差异性的研究在新药产品的开发、生产过程中扮演重要角色。

文献中有很多例子指出关键物料特性会影响辅料单个/多个功能特性。交联羧甲纤维素钠的粒径、取代度及酸性/碱性取代基会影响溶胀效率；二水磷酸氢钙的脱水特性与其粒径紧密相关；单硬脂酸甘油酯的批次间酸值差异会影响水包油乳膏的稳定性；直压乳糖的可压缩能力的差异归因于结晶度的差异，等等。这些与药品质量特性有关的辅料特性差异是辅料功能性差异的基础，对其定性/定量研究，可以构建辅料差异性范围及特定辅料与药品制剂间的控制策略。

例：交联羧甲基纤维素钠（CCS）的取代度是否为材料关键属性？

CCS在快速释放口服制剂中一般作为超级崩解剂，其崩解特性可能与其液体吸收性和可溶胀性有关。与其功能性紧密相关的是其取代度与亲水性，这是由其结构中负电性氧（醚键、羟基、羧基等官能团携带）驱动的。CCS中羧酸基团的电离会与含胺基的碱性原料药相互作用，可能导致原料药-聚合物之间的络合/结合，从而引起药物在溶解/溶出过程中的不完全或者延迟，最终对药物释放/生物利用度产生重要的影响。Brivanib Alaninate （布立尼布丙氨酸酯，缩写BA）是含胺基的一种疏水性药物（logP=2.5)，弱碱性（pKa=6.9)，由BA及CCS制备的片剂在pH=4.5的情况下，BA及CCS发生可逆性结合，导致药物不完全释放。加入表面活性剂可以有效增溶且满足漏槽条件，显著减少BA-CCS相互反应。Narang等人的进一步研究表明，CCS与药物作用的亲和力及结合程度是影响BA口服吸收的关键。当结合常数小，结合能力低时，即使是小剂量药物，对于口服生物利用度的影响也很小；但高结合常数及能力时，药物-辅料结合对于口服生物利用度的影响显著增加。这意味着当API与CCS呈现高度结合时，对低剂量的药物而言，其药物释放及生物利用度均会收到药物-CCS结合的影响。在这样的情况下，决定结合能力的CCS的取代度，可以被认定为是影响药品关键质量特性（CQAs）的关键材料属性。

上述举例说明了特定的材料属性在某些药品制剂中/某种情况下可能是关键材料属性，而在其他情况下则不是。因此，针对材料属性和其与药品CQA相关的机理理解对于断定特定辅料是否为关键辅料很重要。

理解辅料特性的差异范围，选择已知差异范围的辅料

药品生产商通常难以控制既定处方中每种辅料型号的批次间差异性，因为这种差异性的根源来自每种型号辅料供应商对产品的过程控制，且在处方设计、工艺开发、放大及临床药品生产过程中，使用的辅料多种多样。在制药行业中，一些经常采购使用的辅料为辅料供应商提供了为其产品赋予特定产品属性的机会，以观察不同批次的辅料在药品周期中的差异性范围。Kushner等人指出，在药品开发过程中所遇到的辅料质量属性差异性量化可以帮助建立相关的基础数据库，有助于未来处方设计及辅料筛选。

通常可以通过两种途径来确定辅料特性的差异范围：①从COA中收集数据。这是最常见的一种途径，目前一些供应商已经逐步将可能的功能性指标的检测结果添加进COA中。②对辅料进行多元分析。使用化学计量学方法或者统计学多元分析工具等了解材料属性对于药品制剂质量特性的影响。

小结

随着行业针对辅料的安全性、功能性的不断认知，欧洲药典已经在一些药用辅料的质量标准中添加了功能性指标（Functionality Related Characteristics, FCR），美国药典<1059 EXCIPIENT PERFORMANCE>概述了一些辅料的作用机理、功能性特性的检测等。药品开发过程中，定性及定量了解辅料的差异性，在实际处方设计、工艺开发过程中考虑API、辅料、包装成分及工艺过程之间的相互作用机理，对提升/改善药品质量特性有重要意义。

参考文献：

[1] Chamarthy SP, Elucidatingraw material variability–importance of surface properties and functionality inpharmaceutical powders. (2019)

[2] Kushner JT, Utilizingquantitative certificate of analysis data to assess the amount of excipientlot-to-lot variability sampled during drug product development. (2013)

[3] Narang AS, Excipientsimpacting bioavailability: a case for simplicity in formulation. (2015)

[4] Somma R, Influence of thephysicochemical variability of magnesium stearate on its lubricant properties:possible solutions. (1996)

[5] ICH Q8 (R2) PharmaceuticalDevelopment.