近日，美国食品药品管理局(FDA)发布公告称美国赛进制药(Sagent Pharmaceuticals, Inc.)主动召回3批盐酸苯肾上腺素注射液。该召回起源于一则客户投诉，投诉表明西林瓶盖封有松动的可能，进而说明产品的无菌性能得不到保证。

图：召回产品的信息（产品标签、批号、有效期、NDC号、分销日期）

对于注射剂，合适的容器封闭系统(container closure system，简称CCS)可保护注射药物免受外部影响，普遍形式之一就是带有胶塞的西林瓶，并用铝盖卷边密封。轧盖的效果直接关系到容器密闭的完整性。对于无菌注射剂，任何容器密闭完整性缺陷都可能导致后续微生物污染风险。

因此在药品制造过程中，轧盖工艺是一个关键单元操作，因为它不仅可能产生外观缺陷，甚至影响容器的密闭完整性。

根据《FDA无菌生产指南 2004》，无菌产品的生产需要对容器密闭系统进行检查，也就是容器密闭完整性检查(container–closure integrity test, CCIT)。包装完整性(package integrity)，又称容器密闭完整性(container–closure integrity)，是指包装系统防止内容物损失、微生物侵入以及气体(氧气、空气、水蒸气等)或其他物质进入，保证药品持续符合安全与质量要求的能力。

容器密闭性测试分为物理方法(Physical CCIT)和微生物方法(Microbial CCIT)。测试方法包括常见的亚甲基蓝染色、真空衰减、激光、微生物侵入法等。  

a)物理方法最为常见的有亚甲基蓝染色、真空衰减法、激光测试。激光法一般适用于高真空冻干西林瓶，充氮水针西林瓶。物理方法一般在轧盖设备验收阶段以及工艺开发阶段使用，或者是年度的设备性能确认时进行。通常该密闭性测试是在加塞轧盖后进行的。

中国2010版GMP和FDA《无菌生产指南(2004年版)》有如下要求：

“2010版GMP 无菌药品

第七十七条无菌药品包装容器的密封性应当经过验证，避免产品遭受污染。

熔封的产品(如玻璃安瓿或塑料安瓿)应当作100%的检漏试验，其它包装容器的密封性应当根据操作规程进行抽样检查。”

FDA《无菌生产指南(2004年版)》第2章节“Inspection of Container Closure System”，容器密闭系统的检查

A container closuresystem that permits penetration of microorganisms is unsuitable for a sterileproduct.  Any damaged or defective units should be detected, and removed,during inspection of the final sealed product.  Safeguards should beimplemented to strictly preclude shipment of product that may lack containerclosure integrity and lead to nonsterility. 

译：能容许微生物渗入的容器密闭系统对无菌产品是不合适的。在检查最终已密封的产品时，应当发现和去除任何有损坏或有缺陷的单元。应当采取保护措施，以严格排除那些可能缺乏容器密封完整性、导致无菌性受损的产品发货。

中国2010版GMP

“第七十六条  小瓶压塞后应当尽快完成轧盖，轧盖前离开无菌操作区或房间的，应当采取适当措施防止产品受到污染。”

所以一些企业出于内部风险控制，加塞后轧盖前也会做密闭测试，通常也选用激光法。

b)微生物方法指微生物侵入，一般涵盖在无菌工艺模拟验证中，即培养基灌装期间进行。内包材(如：胶塞)灭菌工艺发生变化时，如增加了灭菌时间、温度或压力，以及内包材的储存条件发生明显变化时，也需使用微生物方法进行容器密闭性测试。

容器密闭性测试是产品稳定性研究的一部分，也是产品无菌检查的前提，但不能取代产品无菌检查。

除了实验室检测，在生产过程中，一些设备在设计阶段就引入了在线的密闭性检测。如果没有设计在线检漏模块，通常在每批生产过程中，增加外观目视检查。以西林瓶为例，目检有没有明显的密封性问题(胶塞位置明显不对、铝盖包边不够等等)，再加上测残留力来检查有没有明显密封性问题。检测频率应基于采用的容器包装或是包装系统的知识或是经验，并且应当采用科学有效的取样规则。样本量应基于供应商建议、包装材料规格和工艺知识等信息。

根据召回产品的信息，本次召回的3个批次可能是连续的批次。是哪一个环节出问题了呢?是生产设备问题还是胶塞变更?值得涉事企业彻底调查，也值得其他无菌药品制造企业重视容器密封性。

参考文献：

https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=b3ff0d1d-6f3f-4e3c-9407-6f3bf3a61e7d

https://www.fda.gov/safety/recalls-market-withdrawals-safety-alerts/sagent-pharmaceuticals-inc-issues-voluntary-nationwide-recall-phenylephrine-hydrochloride-injection?utm_medium=email&utm_source=govdelivery

https://www.sagentpharma.com/wp-content/uploads/2021/03/Customer-Notification-Recall-Communication-Letter-Phenylephrine-Hydroc....pdf

Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing— CurrentGood Manufacturing Practice

USP <1207>Package Integrity Evaluation – Sterile Products