本文以三种情形抛砖进行论述，欢迎参与讨论以及提出意见包括反对意见以及进行相应的逻辑论述。

案例一

化合物为弱酸，溶解度呈pH依赖关系，设计的剂量规格为50mg，200mg。

pH 1.2 溶解度20ug/ml

pH 2.0 溶解度 100ug/ml

pH 4.0 溶解度 500ug/ml

pH 6.8 溶解度 1200ug/ml

无论是否是等比设计的处方，只要处方组成一致，原则上选取200mg剂量规格作为研究对象，暂定900ml作为溶出介质体积。对比了5个处方A，B，C，D，E发现，在pH4.0介质与pH6.8介质中，溶出行为无显著性差异；在pH1.2介质中，溶出终点均无法达到75%以上（未加表面活性剂）。

于pH2.0介质中，溶出行为包括溶出终点呈现了显著性差异，如C处方15分钟内溶出值达到98%，而其它处方30分钟时，溶出值低于80%，终极溶出测试也无法达到85%以上。

在此，可以初步看出，选择的溶出测试条件对于不同的处方是有一定的区分力的；进入后续研究，采用PK（犬的药代动力学试验）确认下该处方是否是优选处方/较优处方。PK试验结果确认后，可以初步认为选定的处方以及溶出条件的设置满足IND申报的要求。而后，关注一下加速条件下放样，包括包装选择，尽量规避稳定性放样后溶出曲线的显著变化（下降，溶出终点的显著降低等）。

案例二

化合物无显著酸碱性官能团结构，溶解度呈非pH依赖关系，设计的剂量规格为0.125mg，0.5mg。

pH 1.2 溶解度0.02ug/ml

pH 4.0 溶解度 0.02ug/ml

pH 6.8 溶解度 0.02ug/ml

水中   溶解度 0.03ug/ml

无论是否是等比设计的处方，只要处方组成一致，原则上选取0.5mg剂量规格作为研究对象，暂定900ml作为溶出介质体积。对比了5个处方A，B，C，D，E发现，在所有介质中，加入0.05% SLS（使之溶解度满足漏槽条件）后均未呈现显著性差异。但是在PK试验结果发现，口服吸收未达到预期。

进行调整，溶出介质剔除表面活性剂组成，初步选择pH1.2进行处方筛选。研究发现处方工艺III得到的产品，呈现了良好的溶出行为，且该介质对于不同的处方工艺具备了良好的区分力；再用其它介质对III进行表征，发现体外结果良好。分析原因：制剂采用了特殊的工艺如湿法研磨，使粒径大幅度降低，溶解度得到了一个数量级的提升。再次进行PK试验的检验，确认III的处方工艺为最优。至此，该产品的溶出方法开发即告满足现阶段的需要。

案例三

化合物为弱酸，溶解度呈pH依赖关系，设计的剂量规格为12.5mg，50mg。

pH 1.2 溶解度0.1ug/ml

pH 2.0 溶解度 1ug/ml

pH 4.5 溶解度 4ug/ml

pH 6.8 溶解度 10ug/ml

无论是否是等比设计的处方，只要处方组成一致，原则上选取50mg剂量规格作为研究对象，暂定900ml作为溶出介质体积。首选为ASD技术实现增溶促渗的目的。先进行了热稳定性研究，发现70C条件下，10分钟即降解10%以上，预示着热熔挤出技术可能有较大的稳定性层面的风险。摸索后发现各条件包括不同的载体尝试（不同的载体会有不同的共熔温度），ASD（无定型固体分散体）的含量均有显著下降，即使热熔的时间只有短短的3分钟。故考虑尝试spraydry（喷雾干燥）技术。

化合物在如乙醇溶剂中有非常好的溶解度，达到了50mg/ml,此时进行傻瓜化的载体筛选。对比A，B，C，D，E五种载体辅料，按照载体：API 10:1,测试结果显示D载体有着相对较好的性质，故初步选定D载体进行优化研究。最终确认6:1的比例足够满足需要。

至此，溶出方法的区分力层面已经较为完善，需要考虑的是一个溶出方法准确性以及耐用性层面的问题。无定型的高能态是不稳定的，属于超溶状态（远远超出正常、真实溶解度值），随着时间的推移，在溶液中是会析出的。故在获得溶出过滤待分析液的第一时间，需要与如甲醇或其它有机溶剂进行1:1的等比例稀释，避免后续带来分析测试的误差。

此时，可以用PK的结果进行相应的检验，若检验通过，意味着符合现阶段要求的溶出方法开发并建立好了。

另外：ASD的样本是存在转晶的风险的，XRD可以辅助进行判断，灵敏度可能会不佳，假如精准的溶出测试可以辅助判断转晶的多少/比例，那可能是更好了。