您当前的位置：检测资讯 > 科研开发
嘉峪检测网 2021-03-31 09:02
某新药项目的背景设置：分子量550，Log D 3， Log P 4。细胞水平的选择性、特异性结果显示均非常好，IV和IP的给药均确认药效确切。但是PO给药发现药效做不出来，经由PK研究确认，口服给药暴露量远远达不到。
分析问题原因应该是出现在口服吸收，常规的0.5%MC混悬液给药也好，0.3%甚至3%的Tween80混悬液给药也好，甚至10%的Captisol药物溶液给药也好，都无法令Cmax, AUC达到期望值。
新药研发，时效性是非常重要的，很多时候，为了争取早日上市，不惜牺牲成本，也不一定需要一个最优项，只为一个最快的可靠结果。因此，决定开发口服给药剂型还是注射剂型需要在短时间内进行决定。ASD（无定型固体分散体技术）成了首选以及极限测试。众所周知，HME（热熔挤出）是工业化成本最低的，因此首选热熔挤出进行探索性研究。
在简易探索了3种共熔载体材料后，发现均能轻易地形成ASD，XRPD测试结果显示呈现无定型状态。溶解度测试结果显示：
API（某晶型） pH1.2 0.1µg/ml，pH 4.5 0.5µg/ml， pH 6.8 2µg/ml
API与I载体物理混合物 pH1.2 0.2µg/ml，pH 4.5 0.7µg/ml， pH 6.8 3µg/ml
ASD1 pH1.2 500µg/ml，pH 4.5 750µg/ml， pH 6.8 900µg/ml
含量测定结果显示，采用热熔挤出后，含量下降幅度在测定的允许范围之内，杂质检查暂未发现产生超过0.4%的单杂。
同时ASD状态的口服PK结果显示Cmax与AUC均达到了期望值，可供药理药效试验进行进一步的确认。此时基本认为口服给药的剂型是可以设计并能实现的。
药效结果确认，ASD给药后，Cmax和AUC可以满足基本的要求；制剂进入正式的CMC研究流程。（暂时设计为3个剂量规格，10mg/片,20mg/片,80mg/片）
载体材料的筛选（与API的比例暂定为10:1）考察了5种载体材料A，B，C，D和E，选择振摇溶解度法进行测试（每个载体材料N=2）。介质暂定采用pH6.8(不包含任何表面活性剂等)。特殊事项：各时间点0.45µm滤膜过滤后即时与甲醇1:1稀释摇匀后置于HPLC进样瓶中。
溶解度测试结果：
按照含API 80mg/杯投料溶出曲线测试，发现A，B，C，D，E各种功能性载体形成ASD后的溶出行为是有显著差异的；同时，对比API与A的物理混合物溶出曲线，API与B的物理混合物溶出曲线，API与C的物理混合物溶出曲线，API与D的物理混合物溶出曲线，API与E的物理混合物溶出曲线，发现溶出终点均只有约2%左右，上述结果说明ASD确实是无定型高能态形成超溶状态而非辅料本身的物理增溶导致的结果。
经由溶出曲线对比发现，D：API 4:1即可，C：API 6:1即可。
进行尝试，加入增塑剂降低共熔温度，成功将共熔点90℃下降至75℃，所有单杂都控制在0.15%以内，若可行，则无需进行某降解杂质的结构鉴定；
若无论采用何种方式，某降解杂质含量均在0.3%以上，则需要对其结构进行鉴定，但可以考虑对其进行急毒长毒试验。如正常的热熔挤出制备工艺控制在0.35%，在毒理试验研究时，令测试样本中该杂质的含量在如0.6%，通过毒理试验的话可以证明安全性。
此时发现了异常，在pH1.2, pH4.5和 pH6.8介质中，溶出曲线的终点分别为70%， 75%和 80%，推测可能是润湿时出现了异常。进行了对比测试研究，分别往各介质中加入了0.02%，0.05%和0.1%比例的SLS，发现0.05%的SLS可以使溶出终点达到99%左右。进行了较为系统的测试考察后，选定各介质中均加入0.05%SLS（研究过程中也证明了微量SLS存在的作用不是提升溶解度，仅为改善溶出介质的性质）。
试制批完成，中控溶出介质为pH6.8,成品放行溶出介质为pH6.8/0.05%SLS。第一时间送样交由犬的PK检验该处方是否符合期望的要求。
之后需要注意的一些问题：
加速试验以及长期稳定性试验过程中的晶型变化（在试制批之前，建议有50℃/75%RH的一个月甚至更长时间的稳定性测试结果，用于预判）。
若是微量转晶如5%以下，XRPD也许是看不出变化的；假如这个溶出测试项下能看出变化以及变化的趋势，这就更加理想了。
稳定性过程中，溶出终点的变化（暂且先理解为发生了转晶）以及溶出速率的下降，都是需要引起关注的。
最核心的问题，其实就是共熔载体材料的选择与最终比例的确定。需要特别指出的一点，不同的载体材料，哪怕形成的ASD获得了同等的体外溶解度，药物的体内药代动力学行为依旧可以有显著的差异如Cmax, AUC。
来源：Internet
