从 2017 年口服固体制剂一致性评价品种正式受理开始，目前已有近200 个品种通过一致性评价。口服固体制剂的质量和疗效一致性评价的指导原则和相关要求，已被业界熟悉并普遍应用。质量一致性评价主要包括处方工艺研究和体外药学研究两方面，本文以他汀类药物为例，结合“总局关于发布化学药品仿制药质量和疗效一致性评价申报资料要求 ( 试行 ) 的通告》(2016 年第 120 号) ”“总局关于仿制药质量和疗效一致性评价工作有关事项的公告(2017 年第 100 号 )”“化学药品仿制药口服固体制剂质量和疗效一致性评价申报资料要求 ( 试行 )” 和其他相关要求 [1—2]，探讨口服固体制剂的质量一致性评价的研发思路和关注点，旨在为后续一致性评价和新注册分类仿制药的申报提供更多的参考。

他汀类药物属羟甲基戊二酰辅酶 A(HMG-CoA) 还原酶 ( 胆固醇生物合成的限速酶 ) 抑制剂，主要包括辛伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和匹伐他汀等，是临床上用于降血脂、预防心脑血管疾病的主流药物，也是仿制药申报和一致性评价的热点之一。此类药物在结构和理化特性方面有一定的共性，以下主要结合该类品种的特点，讨论如何结合原研制剂的关键质量属性分析，把握仿制药开发的关注点，探索在合理的原辅料控制、处方工艺筛选的基础上，建立体外药学评价标准，并进行质量一致性评价。

1、原料药的选择

原料药的选择与质量控制是一致性评价项目顺利开展的首要因素 [3]。原料药的合成路线不同，其理化性质、杂质水平和稳定性等可能有差异，进而影响制剂的质量和疗效，故应关注起始物料的选择。起始物料应是一种具备明确化学特性和结构的物质，是原料药的“重要结构片段”。起始物料可为市售易得的化学品，也可通过定制合成获得，若是以定制的化合物作为起始物料应论证选择的合理性。起始物料的结构越复杂，越靠近生产工艺的末端，则起始物料的路线工艺和质量控制的变更，对原料药质量产生影响的概率就越大 ；起始物料引入或产生的杂质在后续的纯化操作 ( 如洗涤、中间体结晶等 ) 中被除去的概率越小，原料药中杂质控制的风险越大。目前，起始物料一般未采用GMP 管理，即使制剂企业对原料药生产商进行了供应商审计，签署了原料药的质量保证书、变更告知协议，同时对原料药进行了较全面的质量控制，仍存在一定的风险。在起始物料结构过于复杂而申报资料展现的合成工艺路线相应简单时，则有可能会出现隐藏或规避多个致突变杂质或手性杂质研究的问题，对原料药的质量控制有潜在的风险。综上所述，建议结合预制备原料药的结构特点、参照现有工艺的相关文献、相关起始物料的市场获得情况等多种因素选择起始物料，并结合人用药品注册技术要求国际协调会(ICH)Q11“原料药开发和生产”中起始物料选择的6 个基本原则和ICH Q11 问答中的解释[4—5]，分析说明所选起始物料是否符合要求。

他汀类药物选择的起始物料结构过于复杂是目前比较集中的问题。如瑞舒伐他汀钙，很多申请人选择以母核直接脱保护后成盐的合成路线 ( 见图1)，但瑞舒伐他汀钙结构复杂，含 2 个手性中心，要前延合成路线。具有多个异构体杂质，而该合成路线只包含一步化学反应，且不涉及母核中主要化学键的合成，杂质控制基本依赖于起始物料的质量水平，不能体现过程控制的理念，造成成品的质量风险较大，因此需要前延合成路线。

2、处方工艺的研究

2.1 处方研究

处方研究的一般思路为参考原研制剂的公开信息、反向工程研究结果及原辅料相容性试验，确定辅料的基本种类 ；参考原研制剂的片重，各辅料常规用量，以片剂外观、硬度、颗粒流动性、溶出曲线等考察指标，经优化筛选确定辅料的用量范围。不同型号辅料的粒径、流动性、颗粒表面微观状况等差异可能会影响仿制药的生产工艺、溶出行为等，进而影响质量和疗效一致性，应根据考察结果明确辅料型号。在辅料用量的筛选过程中应重点关注仿制药和参比制剂在多种有一定区分能力的溶出介质中溶出曲线的相似性。他汀类药物通常稳定性不好，处方研究中还应考虑增加具有稳定功能的特殊辅料。例如瑞舒伐他汀钙在高温、高湿、光照条件下易降解产生内酯杂质和氧化杂质，原研制剂专利中报道碱性试剂 ( 如多价金属盐 ) 可减少上述 2种杂质的产生，并采用正磷酸钙为稳定剂[6—8]。因原研专利保护，仿制药中可选用含有多价金属的其他无机盐为稳定剂，也可不加稳定剂通过优化制备工艺来提高瑞舒伐他汀钙的稳定性，但必须要以仿制药的稳定性不低于原研制剂为处方合理性的最终评价指标。对于光稳定性差的、带功能性刻痕的药品，如匹伐他汀钙片，除应采用具有避光功能的包材外，还应考虑刻痕片平分掰开后暴露面部位的稳定性，可考虑在处方中增加着色剂及遮光剂。

2.2 工艺研究

生产工艺开发时应关注与制剂特性相关的原料药的理化性质，如原料药的稳定性、粒度和晶型等，在此基础上再筛选、确定能生产出质量稳定、溶出曲线与参比制剂相似的产品的生产工艺。他汀类药物的剂型一般为普通速释片剂，一般不涉及复杂的生产工艺，但该类药物的特点也会影响到生产工艺的选择以及关键过程控制策略的制定。

2.2.1 药物稳定性

他汀类原料药通常对光敏感，工艺开发时要设计模拟挑战试验，考察生产环境下日光灯和自然光照对有关物质的影响，根据风险评估和研究结果，制定有效的控制措施。

瑞舒伐他汀钙对高湿、高热也敏感，因湿法制粒工艺在制粒和干燥过程中要接触黏合剂和高温环境，这就提示其应优先选用干法制粒压片法、粉末直接压片法 ；也可先用湿法制得空白颗粒，然后将原料药与空白颗粒及其他辅料混合压片 [9]。虽然瑞舒伐他汀钙采用湿法制粒压片的风险较高，但也并非一定不能采用湿法制粒压片法。影响因素研究结果表明，该药物在高温 (60 ℃ ) 及高湿 ( 相对湿度90％ ) 条件下内酯杂质和氧化杂质的含量会显著增大，若优化制粒工艺中的黏合剂种类，采用流化床沸腾制粒机，并控制干燥温度低于药物的降解温度，尽量缩短制粒、干燥时间，也可保证瑞舒伐他汀钙片的稳定性。如徐慧娟等发明了一种湿法制粒压片法，可制得稳定性良好的瑞舒伐他汀钙片[10]。

2.2.2 药物晶型

专利(中国：1333756A) 中公开瑞舒伐他汀钙晶型 A 含水量为 7％，且无定形在水和乙腈的混合溶剂中溶解后，在室温下重结晶可得到晶型 A[11] ；专利(中国：1878760A) 中公开其晶型 B 的含水量为 9％～ 10％ [12]。上述研究表明，瑞舒伐他汀钙的晶型不同则含水量不同，某些条件下晶型可发生转变。同样，匹伐他汀钙也存在类似现象。若采用湿法制粒工艺，原料药与常用黏合剂 ( 水、乙醇等 )接触，可能引起原料药晶型的转化，因此应研究制粒、干燥等制备过程对原料药晶型的影响，并考察制剂在放置过程中晶型的稳定性。

2.2.3 药物粒径

工艺开发时首先要依据药物的生物药剂学分类系统 (BCS) 分类信息评估药物粒径对溶出曲线和制备工艺的影响，确定其是否为高风险因素。如瑞舒伐他汀钙为高溶解性药物，在多种溶出介质中均可快速溶出，药物溶出速度不是体内吸收的限速因素，因此其粒径对溶解度的影响可忽略。在采用湿法或干法制粒工艺时，可不再研究原料药粒径对溶出曲线和生物等效性 (BE) 的影响 ；但若采用粉末直接压片工艺，则应关注原料药粒径、流动性等因素对素片外观、片重和含量均匀度等的影响。

然而，对于属于 BCS Ⅱ类或Ⅳ类的原料药，其粒径对溶出曲线和 BE 的影响较大，应重点研究。若采用的原料药初始粒径无法满足生产要求，通常要在制剂制备前对原料药进行粉碎处理，以 BE 批用原料药的粒径为目标值，在此基础上对粉碎工艺参数进行筛选，并需经多批工艺验证表明粉碎工艺稳定、重现性良好，才可确保 BE 批与其他批次原料药批间粒径的均一性。综上分析，粉碎工艺及参数对仿制药和参比制剂的质量、疗效一致性有重要影响，建议将粉碎工艺及参数按照关键工艺步骤和关键工艺参数进行管理，并将粉碎后原料药按关键中间体控制。

2.2.4 其他因素

参比制剂的概况，如规格大小、刻痕、包装等特征也会影响到生产工艺的选择。如匹伐他汀钙片原研制剂的 2 和 4 mg 规格均为单侧刻痕片，根据用法和用量，该刻痕为进行剂量分割的功能性刻痕。为了充分保证临床使用中的可替代性，仿制药的功能性刻痕应与参比制剂保持一致。如参比制剂无功能性刻痕设计，仿制药则不建议设计刻痕 [13]。

2.3 生产过程控制策略的制定

他汀类药物主要采用全合成工艺，也有少部分通过发酵或半合成工艺制得，生产工艺不同则过程控制策略也存在差异。如辛伐他汀采用半合成工艺，一般先由发酵工艺制得洛伐他汀，而后经多步合成反应制成。发酵工艺决定了产品的所有手性中心和主要骨架结构，对产品的质量有重大影响，因此对该工艺的过程控制应给予重点关注。需要参考相关的技术要求进行发酵工艺的研究和控制，如完善菌种控制、发酵工艺的过程控制、分离纯化工艺的过程控制等。同时，生产过程控制策略制定时还应综合考虑产品的稳定性、剂量、中间体稳定性等多方面因素。

2.3.1 药物的稳定性

他汀类药物的稳定性不好，因此在生产过程控制中要关注引起药物不稳定的因素，通过研究和风险评估，拟定合理的控制策略。例如，光照是引起他汀类药物不稳定的因素之一，原料药和各步骤中间体均应采用避光包装贮存，同时在生产过程中也应尽量做到避光。评估结果表明，原料药预处理和称量流程较其他工艺流程的风险更高，因此这2 步操作通常要求避光。高温和高湿也会影响他汀类药物的稳定性，若采用干法制粒压片法或粉末直接压片法，则温度、湿度影响产品质量的风险较低，日常生产时监控生产车间的温度、湿度，使其维持在一定的范围内即可满足生产的需要 ；但若采用湿法制粒压片法，则制粒和干燥工艺就是高风险环节。制粒时要根据溶剂对晶型影响的研究结果，选用无影响的溶剂，尽量缩短制粒时间，并且制得的湿颗粒应及时干燥。干燥时一般控制温度不得高于降解温度，尽量增加干燥过程中水分检测的频率、缩短干燥时间。一般不建议采用干燥效率较低的热风循环烘箱 ；若采用烘箱干燥，通常要求评估干燥工艺及参数控制的合理性，说明如何在整个干燥过程中保证各处物料的温度均能控制在合理温度以下，同时要求对烘箱中高温点处物料的有关物质情况进行验证和监控，以保证产品的有关物质能得到有效控制。根据验证和研究结果，制定烘箱中物料盘的摆放方式，每盘中物料的加入量、平铺方式及厚度，翻盘的频率，水分检测的取样点和频率等过程监控措施。

2.3.2 剂量规格

部分他汀类药物如匹伐他汀钙片为小剂量片剂，含量均匀度是产品质量的关键因素。如采用粉末直接压片工艺，则含量不均匀的风险较高。因此，在工艺验证中应设计合理的试验方案，包括取样位置、取样量和评价标准等，对产生分层风险较高的工序如总混中间体 ( 总混颗粒或混粉 ) 转运过程、压片过程中料斗中总混颗粒或混粉的分层情况进行研究。如果认为风险较高，则考虑将含量均匀度纳入过程控制。

2.3.3 中间体质量标准和存放周期的设置

预处理后的原料药、中间体和半成品等应在适宜的条件下存放，最长存放时间内物料的质量应符合可接受标准，不应对后续工序、成品稳定性、安全性和有效性造成影响。建议参照WHO 相关技术要求如“保存时间研究通用指南”[14]，结合各步骤产物的特点、生产中存放时间等综合设计中间体的稳定性考察方案，包括研究用样品的规模和批次、存放条件、包装形式、质量标准、取样计划 ( 取样频率和数量 ) 等，再依据研究结果拟定中间体的存放周期。通常采用 1 批或多批中试以上规模产品进行中间体稳定性考察，存放条件、贮存所用容器应与实际生产一致，容器太大时也可使用等同 ( 如材质相同、密封性相当的包装系统 ) 的小体积容器，但应进行论证。他汀类药物稳定性较差，还应注意中间体包装的避光、防水性能 ；易氧化药物所用贮存容器若有顶部空间，则顶部空间越大氧化风险越大，考察时顶部空间与整个容器的容积比例应大于实际生产时情况，必要时需考察容器半满状态下的稳定性。

中间体质量标准的选择应结合中间体的特点，考察项目标准限度不低于成品注册标准限度，必要时还要考虑检测微生物限度，质量标准涉及的分析方法应进行验证。黏合剂、包衣液、原料药粒径的稳定性等通常易被忽视，应给予关注。

3、质量研究 

3.1 原料药内控标准的拟定

原料药内控标准的建立一般依据以下2个原则：一是结合自身工艺路线，在全面进行有机杂质、残留溶剂、元素杂质、致突变杂质等分析和研究的基础上，建立、验证可行的分析方法，并结合多批原料药的检测结果及杂质转化、清除能力等研究结果拟定合理的限度 ；二是参照已有的药典标准和现行指导原则建立，原则上要求自建标准的限度不低于各国药典标准和现行指导原则。他汀类药物合成方法大致分为 2 类：一类是全合成，如阿托伐他汀钙、瑞舒伐他汀钙等，另一类是发酵或半合成，如洛伐他汀、辛伐他汀，这两类原料药的杂质谱分析和质量标准建立的思路存在差异。因工艺路线不同、杂质种类有差异，自建分析方法可不必与药典方法相同，但需比较自建方法和药典方法对检测结果的影响，自建方法对潜在杂质的检测能力应不低于药典方法。

同时，拟定原料药内控标准时还应关注对原料药粒径和晶型的研究。原料药的粒径可影响其溶解度，进而可能影响制剂的溶出曲线和 BE，同时不同的处方工艺对原料药粒径的要求也各有差异，应综合多种因素评估是否应控制原料药的粒径。对原料药的粒径进行研究时，首先应选择合适的检测方法，并对分析方法进行全面的方法学验证。原料药粒径限度的拟定通常应结合不同粒径原料药制得的仿制药与参比制剂的溶出相似性研究结果，以及BE 批所用原料药的粒径。

部分原料药存在多晶型现象，并且不同晶型可能影响药品的有效性、安全性与质量 [15—16]。进行原料药晶型的研究时，首先应尽量获得原研制剂中原料药的晶型信息，选择与原研制剂一致的晶型，如原研制剂和上市同品种均选用瑞舒伐他汀钙的无定形态 [17]。若有文献或充分的试验研究表明不同晶型间制剂的质量和疗效无明显差异，也可选择不同于原研制剂的晶型。

匹伐他汀钙的晶型选择则更加复杂，原研专利报道匹伐他汀钙的晶型有A ～F 及无定形[18]，不同晶型含水量差异较大，如晶型A 的含水量为9％～11％、对应 5 个结晶水，晶型 E 的含水量范围较宽(1％～ 50％ )、结晶水数目不明确。国内部分已上市的产品选用为无水物。原研制剂的晶型不明确，在日本上市的原研制剂说明书 [ 匹伐他汀钙片说明书(第6 版 )，2019 年 11 月修订 ] 标示为五水合物，而在中国、美国上市的产品说明书中均未标示水合物情况。推测原研制剂为五水合物的可能性更大。这种情况下，在原料药研究的初始就应该充分解析原研制剂信息，对晶型进行详细的研究和分析，选择利于使仿制药和原研制剂质量和疗效一致的晶型。原料药晶型稳定且批间晶型均一性良好是保证后续制剂质量和疗效一致性和稳定性的前提，因此在质量控制方面应提供相应的研究数据，必要时把晶型鉴别的典型指标，如X 射线衍射、差示扫描量热(DSC) 等项目纳入质量标准。对于混合晶型的原料药，通常还要求研究不同晶型纯度对制剂疗效和质量的影响，经评估后酌情将晶型纯度检测项目纳入质量标准。

3.2 制剂的质量研究

无论是一致性评价产品，还是新注册分类的仿制药都要求与多批参比制剂进行关键质量属性和溶出曲线的对比研究，以确证仿制药与参比制剂的质量一致性。建立合理、严格、适用于产品特性的质量标准至关重要。他汀类药物大部分都有公开的标准可供参考，质量研究时一般首先考虑参照已有标准进行，并应在整个研究过程中关注药典标准和其他参考标准的更新，如欧洲药典 (EP)10.1 版中首次收载了瑞舒伐他汀钙片。结合产品的特点也可建立与已有标准不同的方法，该情况下除了对自建方法进行验证研究以外，通常也需要进行与药典方法的对比研究，以充分证明自建方法对产品有更好的适用性。对于杂质控制、有关物质分析方法的建立及验证、溶出条件的选择、溶出曲线的对比研究、稳定性考察等的一般要求和注意事项，已有指导原则和文献进行了详细阐述 [19]。根据他汀类药物的特点，以下列举一些必要的特性项目。

大部分他汀类原料药具有多晶型。制剂中多种辅料的干扰，制备工艺如制粒溶剂种类、干燥温度和物理作用力等，以及贮存过程中温度、湿度、光照等环境因素均可能使原料药晶型发生转变，故需要对制剂的制备和贮存过程中晶型的稳定性进行研究。部分他汀类药物制剂的剂量规格较小，如匹伐他汀钙片规格仅为 1 和 2 mg，X 射线衍射图谱中辅料的特征峰通常会掩盖原料药的特征峰，无法判断原料药晶型是否发生变化，这种情况下可考虑通过提高处方中原料药的比例，采用申报工艺制备晶型研究用模拟制剂，而后再进行晶型稳定性研究。

制剂工艺中若使用了有机溶剂配制黏合剂溶液或包衣液，除应进行溶剂残留研究外，还应关注有机溶剂与主成分反应产生的潜在副产物，如瑞舒伐他汀钙片的制备过程中若使用了乙醇，则乙醇可能与瑞舒伐他汀酸反应生成乙酯杂质。美国药典(USP)43 版规定若产生乙酯杂质，则应控制其限度为 0.5％。因此，仿制药制备中若使用乙醇，则应对该杂质进行研究，并酌情纳入质量标准。

异构体杂质通常为工艺杂质，也可能是降解杂质。如瑞舒伐他汀钙结构中含有 2 个手性中心，在制剂制备和贮存过程中可能发生外消旋化产生异构体杂质，1 个手性中心构型转化的概率更大，故 2个非对映异构体很可能为降解杂质。若根据强制降解试验和稳定性的研究结果判定异构体为降解杂质时，应将其纳入质量标准。简单地将非对映异构体杂质当成工艺杂质，在制剂中不予研究就欠合理，如部分自建的分析方法中主成分与非对映异构体杂质的分离度不符合要求，无法监控稳定性考察期间非对映异构体杂质的增长。对于该类杂质，应结合文献调研结果，并采用经验证可行的分析方法研究制剂在制备、强制破坏和稳定性考察过程中异构体杂质的变化趋势，进一步确证其真实来源。有充分依据确证该杂质为非降解杂质，则可不纳入制剂质量标准。

匹伐他汀钙片具有功能性刻痕，应参照“化学仿制药口服片剂功能性刻痕设计和研究技术指导原则 ( 试行 )”相关要求进行刻痕片的体外质量研究 [20]，一般要求多规格刻痕片的每个规格产品均应进行研究，且开发各阶段的代表性样品均应进行研究，总体要求分割后片剂的质量应符合整片的质量要求。

他汀类药物结构中含有多个羟基，易氧化，处方中可加入丁基羟基茴香醚、维生素 C 等抗氧剂，减少氧化杂质的产生。除要求仿制药的稳定性不低于原研制剂外，通常还要求考察抗氧剂在稳定性试验期间的降低幅度，为预测产品的稳定性及有效期提供依据。

4、结 语  

口服固体制剂注册申报时，无论是一致性评价补充申请还是仿制药报产申请的品种均应满足与参比制剂的质量和疗效一致的要求。随着口服固体制剂一致性评价工作的推进，口服固体制剂一致性评价申报的整体水平已有了大幅度提高，评价研究已进入了具体化、精细化和系统化阶段，相关要求更加细化和深入、更能体现品种的特异性。鉴于不同品种有自身特点，如何以参比制剂为基准，从品种的原料药理化性质、制剂的体外溶出行为特点、体内药代动力学特征等方面出发，开发出经验证可行的处方工艺，并建立严谨科学的质量评价标准用于产品开发过程的指导、终产品质量的控制，使仿制药满足质量和疗效一致性的要求，是业界研究和探讨的热点，也是审评的关注点。自国家药品监督管理局加入 ICH 以来，“质量源于设计”“产品生命周期管理”等国际先进的研发和审评理念也开始在国内提倡和推行 [21—23]。仿制药的处方工艺优化和产品质量提升是个持续发展的过程，贯穿于产品的整个生命周期。产品获批上市后，也应该持续关注参比制剂信息的变更以及相关指导原则、研发理念的更新，必要时进一步优化处方工艺、提升产品质量，以保证仿制药在批准后的整个产品生命周期都能达到与参比制剂一致的质量和疗效，满足临床使用中的可替代性，更好地服务于患者。

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