摘  要

Abstract

监管科学作为一门新兴学科，正逐渐受到监管部门和企业的重视。监管标准是医用产品监管科学的重要研究内容之一，对保障医用产品的安全、有效至关重要。本文阐述了目前我国医用产品监管标准方面存在的问题，包括监管标准的不足、不当以及监管标准的可操作性仍需提高等；在此基础上，从基础研究层面提出部分对策，包括加强跨学科基础研究、重视顶层设计以及规范科技术语的表达等。希望本文能对今后国内监管科学的研究有所启发，使得监管标准中的基础性研究受到更多重视。

Regulatory science, as an emerging science, is attracting increasing attention from regulatory authorities and pharmaceutical enterprises. Regulatory standards, an important subject of the drug regulatory science, are critical to ensuring the safety and efficacy of medical products. This article describes current problems in the regulatory standards of Chinese medical products, including the lack of, deficiencies in and poor operability of regulatory standards. Corresponding countermeasures are proposed from the basic research standpoint, including strengthening interdisciplinary basic research,stressing top-down design and standardizing scientific terminology. This article hopes to inspire future research on regulatory science and draw more attention to basic research in setting up regulatory standards.

关键词 监管标准；医用产品；监管科学；基础研究；交叉学科

Key words regulatory standards; medical products; regulatory science; basic research; interdisciplinary studies

前  言

本文所指的医用产品包括药品、生物制品和医疗器械，是与人民群众的生命健康密切相关的产品， 其安全性一直受到社会各界的广泛关注。对于监管部门而言， 如何对医用产品实施科学合理的监管以保证其安全、有效、质量可控， 是一项重大且关键的任务。2015 年5月，习近平总书记在主持健全公共安全体系的中共中央政治局第二十三次集体学习时强调，要切实加强食品药品安全监管，用最严谨的标准、最严格的监管、最严厉的处罚、最严肃的问责，加快建立科学完善的食品药品安全治理体系，这一要求也引起了行业相关人员的重视[1]。

在“四个最严”中，最严谨的标准是基础，也是根本；严谨的科学标准有助于形成科学的监管体系。在医用产品的监管领域，存在各种法律法规、技术指南、产品质量标准等，用以保障医用产品质量安全和促进其正确使用，本文将其统称为“监管标准”，并对目前国内的监管标准进行分析。目前我国虽已建立起大部分医用产品的相关监管标准，但随着产品的复杂化和科技日新月异的发展，其中一些监管标准是否科学合理，值得商榷。回顾我国近20年来的医用产品质量和安全状况，可以看到，仍有间断出现的较大影响药害事件，这些药害事件的原因多样，包括不遵守药品生产质量管理规范（GMP）等规章和人为造假等，而医用产品监管标准是否科学完善也是值得探讨的原因之一[2]。

本文调查研究了医用产品监管体系中的种种监管标准，主要从监管标准的不足、不当和可操作性三个方面，探讨国内医用产品在监管标准方面存在的问题，并从监管技术研究者的角度提出相应对策，希望能起到抛砖引玉的作用，引起业界对医用产品监管标准建设方面的关注。

一、监管标准存在的不足

目前国内在监管标准方面的不足之处大致可分为三类情况：

1. 监管标准有增补空间

在医用产品安全监管体系中，制定监管标准是不可或缺的一环，相关监管机构在这一方面已取得可喜成果，建立了数量可观的监管标准。但与国外先进的监管标准相比，国内监管标准仍存在可增补之处。

（1）在注册审评方面：美国FDA 已发表药品注册技术审查指导原则470 余条，医疗器械注册技术审查指导原则860 余条。而我国在药品方面的注册审查指导原则仅150 余条，医疗器械方面也只有280 余条。直观的数量差异虽然并不意味着内容的绝对缺失，但一定程度上反映了我国的监管标准仍有可增益之处。

（2）在药典通则方面：《美国药典》USP42-NF37（2019 年）有357 个通则；2015 年版《中国药典》（ChP） 仅有317 个通则，直到2020 年版才增加到361 个通则。监管标准在数量上的缺乏可能会导致在处理某些通用的药品问题时出现无标准可依的现象。例如，在2020 年版《中国药典》生效之前，我国尚未颁布生物活性测定方法验证的指导原则，使生物测定方法的建立和验证处在混沌状态，2020 年版《中国药典》增加了相应的指导原则，但其实践可靠性仍有待进一步确认。这种监管标准的空白现象，会导致在药品和医疗器械产品的研发过程中建立的标准参差不齐，在保证产品质量方面存在一定风险。

2. 部分监管标准存在不当之处

对于某些产品，即使建立了相应的质量标准，但这些标准能否真正控制产品质量仍然值得商榷，需要对现行产品监管标准的科学性进行长期而深入的研究和评价。监管科学是一门跨学科、多学科的交叉科学，需要应用统计学的基本理念，但大部分从业者对于统计知识的了解不够深入，无法熟练运用，导致某些标准限度的制定并非完全合理。

对于重组链激酶生物学活性测定法，2015 年版《中国药典》规定了其效价测定的限度标准为标示量的80%~150%[3]（2020年版《中国药典》已不再收载此品种），而《欧洲药典》（EP10.0）的规定范围是80%~125%[4] ；对于人凝血因子Ⅷ效价测定法，2015 年版《中国药典》规定了其效价测定的限度标准为标示量的80%~140%[5]（2020 年版《中国药典》仍保持该标准），而《欧洲药典》的规定范围是80%~120%[6]。通过分析这些产品限度标准中存在的差异可以看出，《欧洲药典》的限度制定考虑了效价测定模型计算方式的不同，根据不同模型的转化过程，制定相应的限度标准。对于判断分析方法是否满足预期用途，《中国药典》以Horwitz 方程作为依据[7]，但这种方式已经被《美国药典》摈弃，并提出了新的指导原则<1210>[8] 来解决这一问题。《中国药典》中的这些标准已经实施多年，但目前少见针对这些问题的报道研究。

3. 部分监管标准可操作性仍需提升

除了在监管标准的数量和质量上与先进国家存在差距之外，某些监管标准在可操作性上也存在不足之处。监管标准的可操作性决定了药品企业是否能快速准确地依照指导原则的内容制定实验方案，并得到可靠的实验结果。

对比《美国药典》里的技术指导原则，其优势在于非常具体详细，具有很强的可操作性。例如关于理化方法验证的内容，《美国药典》41 版在<1225> 的基础上新增了<1210>[8]（方法验证的统计学工具），详细地介绍了方法验证内容和过程中可能用到的各种统计概念，以帮助不太熟悉统计知识的方法验证人员深入理解。而《中国药典》中对于同一内容还存在多个指导原则，如《中国药典》<9012> 和<9101> 同属于理化方法验证，而且其实验设计和判断标准的科学性也受到了一些质疑。《中国药典》中其他针对性和可操作性不够强的指导原则还包括<9105> 中药生物活性测定指导原则[9] 等。

二、对策分析

针对上述监管标准中存在的种种问题，作者仅从个人专业的角度，提出如下几点对策以供参考。

1. 加强跨学科基础研究

监管科学作为一门服务于法规建设这一特殊领域的学科，不仅需要运用医药行业的专业技能，还需引入公共基础学科的知识。但目前监管部门和企业在一些具有广泛需求的基础学科方面力量还相对薄弱，如统计学、风险分析、质量管理工具等方面，也有相关行业人员开始关注此问题并进行了初步总结研究[10]。在制定标准时，跨学科知识引入的不足主要表现为对所需的统计学知识应用不足、新方法新技术研究不足、对产品全生命周期的设计和风险分析等基础理论的引入应用不足等等。在科技迅猛发展的今天，要更好地对医用产品进行监管，必须将所需基础学科中的相关知识融会贯通，并应用于监管中，方可更好地保障医用产品的质量安全。

2. 重视顶层设计

顶层设计，需要从全局的角度对事物的各方面或各要素统筹规划，以有效集中资源，高效快捷地实现目标。但目前某些行业过于强调自身产品的特殊性，存在同一法典中包含针对同一专业内容的多个不同指导原则的现象，这样缺乏全局观的规则设计造成低级重复，不仅浪费资源，同时可能对企业操作造成障碍。因此今后在制定监管标准时，应重视从顶层设计上组织协调，对医用产品的主要特性进行共性研究，以期更好地完善指导原则的适用范围。

3. 规范科技术语的表达

术语本身就是标准，是监管科学的一部分。监管科学的重要任务之一是法规和技术指南的制定，从法律的角度看，术语的准确定义和转化尤为重要。但目前科技术语在国内的表达较为混乱，存在定义不清等问题。监管科学中很多科技术语是以前中文里没有、通过国外文献翻译而来的，由于不同语言之间的差异和理解不到位，常常导致术语翻译不准确，进而出现学术界认知混乱的局面。例如， 偏倚（bias）和偏差（deviation）混淆，中文“标准”的使用混乱（standard和criteria），还有对validation、verification 和qualification 的混乱翻译等[11]。专业术语含义不清、使用混乱，会阻碍日后的大数据分析和数据共享。关于这方面的问题，希望相关部门尽快拿出可行的办法来逐步规范科技术语的表达和使用。

三、讨论

1. 监管标准应随着科技的发展与时俱进

进入21 世纪，美国不断推出新措施，以应对一系列公共卫生领域面临的挑战，包括科技迅猛发展带来的产品巨变、许多领域的知识和研究能力呈爆炸式增长以及全球化等问题。FDA 从顶端开始设计，不断起草各种纲领性文件，还设立了专门的内部研究基金和专项预算经费，用于与研究机构、大学、社团等开展合作，促进监管科学成果的实际应用[12]。而在我国，监管科学作为一门新兴学科，虽然有研究者从多方面着手研究科学监管的具体内容，但目前尚未形成系统完善的基础框架，部分已存在的监管标准也有可能随着科技发展而不再适用，因而需要不断更新完善。

2. 在研究“最严谨的标准”方面还存在提升空间

在我国的药品医疗器械技术监管系统中，具有充足的专业技术人才，其专业覆盖面广、与国际同行沟通交流频繁，在研究和引导建立监管标准方面有得天独厚的优势，并一直在药典标准、药品技术审评指导原则等的制定中发挥着重要作用。然而，面对可能出现的药害问题，想要更加科学地保证药品质量，必须引进、建立和发展新的理论，特别是发展监管科学这一跨越自然科学和社会科学的综合性学科。在监管科学领域，我们还有许多短板，例如缺乏统计学和风险分析等学科的深入结合和科学运用，这也是我们今后必须引起重视的方面。

3. 引进国外监管法规助力我国监管科学发展

监管科学是一门建立新工具、新标准或新方法，以用于评估所监管产品的安全性、有效性、质量及性能的科学[13]，研究并建立监管标准是其主要内容之一。学习和引入国外已发布而国内尚未关注到的监管标准，对我国监管科学发展有一定的借鉴和参考意义，由于这些标准的建立具有经过论证的科学依据，在一定程度上减少了标准不严谨或不科学的概率。但引进不意味着盲从，根据我国医药行业的发展现状和已有监管经验逐步发展和建设一套完善的监管体系，是我们应该努力的方向。

致谢：本文在最初构思和修改定稿过程中，得到中国食品药品检定研究院刘增顺和高泽诚两位老师的精心指导，特此表示衷心感谢！

作者简介

马莉，硕士研究生，中国食品药品检定研究院/ 中国药科大学。专业方向：药品检测和质量标准研究

通讯作者简介

谭德讲，中国食品药品检定研究院，硕士生导师，主任技师。专业方向：药理学、药品检测方法评价、统计应用研究