流化床制粒（fluidized bed granulation)又称沸腾制粒，指利用气流使粉末物料悬浮呈沸腾状，再喷入雾状粘合剂使粉末结合成粒，最后得到干燥的颗粒。在制粒实践中，使用者和研究人员对流化床制粒相关的整个周期进行总结与分析，并尝试各种技术改进，不断推进流化床制粒工艺的发展。例如：很早之前就有人提出并分析了影响流化床造粒质量的几个主要因素；近几年随着科技进步，研究人员又逐渐尝试将过程分析技术和机理建模的研究应用到流化床制粒过程中，期望以此减轻各种因素对制粒质量的影响，同时加强对流化床制粒过程的控制与质量优化。

 

1 流化床制粒技术

 

流化床制粒（fluidized bed granulation)又称沸腾制粒，指利用气流使粉末物料悬浮呈沸腾状，再喷入雾状粘合剂使粉末结合成粒，最后得到干燥的颗粒。在此过程中，物料的混合、制粒、干燥同时完成，因此又称一步制粒。我国于1980年引进沸腾制粒、包衣设备，可取代传统湿法制粒。[1]

 

 

图1流化床造粒工艺流程

 

1.1 流化床的结构和作用原理

 

流化床制粒机由容器、筛板、喷嘴、捕集袋、空气进出口、物料进出口等部分组成。经净化的空气加热后通过筛板进入容器，加热物料并使其呈流态化。此时粘合剂以雾状喷入，使物料粉末聚结成粒子核，进而形成颗粒，同步干燥，得到多孔性、表面积较大的柔软颗粒。[1]

 

 

图2流化床状态

 

 

图3流化床喷涂造粒装置

 

1.2  流化床制粒的优点

 

（1） 混合、制粒、干燥一次完成，生产工艺简单、自动化程度高。

 

（2） 所得颗粒圆整、均匀，溶解性能好。

 

（3） 颗粒的流动性和可压性好，压片时片重波动幅度小，所得片剂崩解性能好、外观质量佳。

 

（4） 颗粒间较少或几不发生可溶性成分迁移，减小了由此造成片剂含量不均匀的可能性。

 

（5） 在密闭容器内操作，无粉尘飞扬，符合GMP要求。

 

（6） 流化床适于中成药，尤其是浸膏量大、辅料相对较少的中药颗粒的制备，及对湿和热敏感的药物制粒。

 

虽然流化床具备诸多优点，不过在流化床制粒过程中，为保持物料的流化状态，一般还是需要人工观察或取样分析的颗粒性状结果，调整进风温度和风量、喷液速率、雾化压力等多个工艺参数，最终使颗粒含水量、粒径分布等质量指标达到预设要求，所以这些因素不可忽视。[2]

 

2 影响流化床制粒的因素

 

2.1 制粒材料

 

首先是物料亲水性关乎黏合剂的选择和使用，其次无论是亲水性还是疏水性材料，粉末粒度必须达到80目以上，否则制得的颗粒有色斑或粒径偏大。另外，吸湿性材料黏性强、流动性差、引湿性强，在制粒前应先进行干燥。[5]

 

2.2 进风温度

 

进风温度高，所得颗粒粒径小、脆性大、松密度和流动性小；有些粘合剂雾滴在接触粉料前就已挥干，造成颗粒中细粉较多。若温度过高，使颗粒表面的溶剂蒸发过快，得到大量外干内湿、色深的大颗粒。此外，有些粉料高温下易软化，且黏性增大、流动性变差，易逐渐结成大的团块。[5]

 

2.3 进风湿度

 

进风湿度大，则湿颗粒不能及时干燥，易粘结粉料。当以易吸湿的中药浸膏粉为底料时，若进风湿度大，往往可能在物料预热时就产生大量结块，造成塌床。[5]

 

2.4 粘合剂黏度

 

粘合剂黏度大，形成的雾滴大，所得颗粒粒径大、脆性小、硬度大，易结块，颗粒中细粉多；粘合剂黏度低，形成的雾滴小，物料成粒困难，所得颗粒中细粉偏多，且较松散。[5]

 

2.5 粘合剂流速

 

粘合剂流速大，所得颗粒粒径大，脆性小。在雾化压力确定的条件下，粘合剂流速增加，颗粒的堆密度大。流速过大时，造成塌床；流速较小时，颗粒粒径小。[5]

 

2.6 雾化空气压力

 

压力增大，易使粘合剂形成细雾，降低对粉末的湿润能力，所得颗粒粒径小、脆性大。压力过高会改变流化状态，使气流紊乱，粉粒在局部结块；压力较小则粘合剂雾滴大，颗粒粒径大。[5]

 

2.7 进风量

 

进风量大小直接影响物料的沸腾状态。风量过大，物料沸腾高度过于接近喷枪，所得颗粒粒度不均匀。风量小，物料沸腾状态差，易造成塌床。[5]

 

2.8 喷嘴位置

 

喷嘴位于流化室顶部，其高度影响颗粒的粒径分布。为使粒径分布尽可能窄，应尽量调整喷雾面积与湿床表面积一样大。喷嘴位置越接近流化粉体，所得颗粒粒径越大，脆性下降。但过近时，易产生与风量过大时相同的情况。[5]

 

2.9 静床深度

 

静床深度是指物料沸腾前占容器的深度，其大小取决于机械设计的生产量和物料性质。采用锥形床时，静床深度低，颗粒成长明显。静床深度较浅时流化效果好，传热、传质效果好。若太浅则气流直接穿透物料层，不能形成较好的流化状态，影响颗粒质量。[5]

 

2.10 其它因素

 

喷枪种类、捕集袋质量及振摇频次对颗粒质量也有一定影响。

 

3 流化床制粒与过程分析技术的应用

 

在流化床制粒过程中，虽然我们掌握了一定的经验，但鉴于传统方法存在主观性强、调控滞后等问题，无法满足流化床制粒过程质量控制的要求。近年来，研究人员开发了基于近红外光谱、拉曼光谱、微波共振、图像检测等多种过程分析技术，用于在线检测流化床制粒过程颗粒含水量、粒径分布等质量指标以及判断制粒终点。[3]

 

 

图4近红外技术在固体制剂生产过程各环节质量控制中的应用

 

过程分析技术(Process Analytical Technology, PAT)简介

 

近年来，随着被称为“设计源于质量"(quality by design，QbD)的制药产品开发和生产的新方法的出现，出现了许多能够实时监测流化制粒、包衣过程的新技术。目前能够对颗粒的CQA进行过程监测的工具包含有：空间滤波速度测量技术(spatialfiltervelocimetry，SFV)、 聚焦光束反射测定技术(focused beamreflectance ;measurement, FBRM)和近红外光谱技术(near infrared spectroscopy, NIRS)等。PAT通过及时的测量(即在加工过程中)对原材料和过程中的关键质量和性能属性进行评估，以确保最终产品的质量。[3]

 

3.1 空间滤波速度测量技术(SFV)

 

空间滤波速度测量技术(SFV)是一种通过对物体进行空间滤波的前置接收装置进行观测来确定物体速度的方法。当颗粒通过激光束并投射下阴影于光纤线性阵列，由此产生的光信号与颗粒速度成比例，并由一根光纤产生次级脉冲。由已知的脉冲的时间和运动粒子的速度，就可以计算颗粒的弦长。CLD可能受到多种变量的影响，如颗粒性状、朝向等。[3]

 

为了更好地反映潜在的粒径分布，Fischer等人提出了一种将SFV-CLD转化为粒径分布的数学方法并通过定期抽取离线分析的参考样本，验证了转换算法的有效性。SFV探头的测量单元配有蓝宝石窗，通过内部压缩空气供应系统保持测量窗的清洁，防止测量窗被污染。内部气流也保证了高浓度颗粒的分散，并优化了这些颗粒在测量区域的运动。该技术适用于粒度范围为50~6000um，颗粒速度范围为0.01~50m·s-1的粒度测量，数据速率可达每秒20000个颗粒。测量结果的报告方式多种多样，如筛分分布(分数、通径)、体积分布、数量分布、速度分布等。[3]

 

同时，Hudovornik等将SFV的测量值与离线筛网分析和静态图像分析的测量值进行了比较，发现SFV探针的测量结果与离线粒度测量方法具有良好的相关性，可以作为包衣厚度测定的有效工具，同时能够监测包衣颗粒的磨损，但不能监测包衣颗粒的聚集。[3]

 

在线SFV技术对制粒过程中颗粒大小的变化非常敏感，测量时间短，有助于提高对制粒及微丸包衣过程的了解。此外，连续快速测量流化过程中的粒度分布，可以提高流化过程的质量，提高生产过程的效率与增加对产品的控制。[3]

 

3.2 聚焦光束反射测定技术(FBRM)

 

聚焦光東反射测定技术(FBRM)是一种颗粒生长分析技术。低强度激光束以2~8 m·s-1的速度通过蓝宝石窗口旋转，当激光束击中颗粒时，光线被反射回来。反散射光束由传感器接收并经电子电路计算，由此可知激光束从颗粒的一边到另一边所需要的时间，另已知激光的速度，便可计算出粒子的弦长。由于激光束的高速旋转，每秒可以测量到数千个粒子的弦长，用弦长箱表示。[3]

 

Alshihabi等研究了FBRM探头安装位置对仪器分析性能的影响，发现水平安装导致FBRM级数剖面存在噪声、高散射和非识别曲线。这一现象的原因是喷淋过程中探头窗口被粉末覆盖。将探头倾斜45°后，气流便可扫去附着在窗口上的任何颗粒，并在制粒过程中保持干燥与清晰，能够在制粒过程中接触到更多的取样粒子，保证了FBRM的准确性。并提出使用更精确的参考方法如激光衍射能够进一步提高FBRM对颗粒大小的预测。[3]

 

3.3 近红外光谱技术(NIRS) 

 

近红外(near infrared, NIR) 区域是指在波长范围为780~2 526 nm，对应的波数范围为12820~3959cm-1的电磁波，其近红外区域的主要光谱信息来源于-CH、-NH和-OH(及-SH)等含氢基团的倍频与合频吸收，这些信息依赖于被测样品的化学、物理成分和性质，因此，近红外技术被广泛应用于制粒过程监测。近红外光谱技术的定量分析是通过化学计量学软件，利用化学分析数据和近红外光谱数据来建立模型，确定模型参数，然后以这个模型去定量监测对应物质的参数。[3]

 

如Frake等人在顶部喷雾流化床制粒机的产品床上安装了近红外探针，不断收集颗粒信息，来监测制粒过程中的水分含量和粒度变化。

 

近年来，PAT越来越受到监管机构如美国FDA和欧盟EMA的认可，已经成为工艺优化及质量研究的有效技术手段。保证过程的可靠性和产品质量。在流化床生产过程中使用PAT进行监控，能够直观、详细地了解颗粒的变化，保证过程的可靠性和产品质量。PAT为流化床生产从按批生产转向连续生产提供了一个良好的机会，对于今后在制药行业引入连续流化床造粒具有重要的参考价值。[3]

 

3.4 声发射技术

 

除此之外，另有研究指出，应用上述过程分析技术需要对设备进行一定程度改造，这种侵入式的采集方法需要探头直接接触物料，增加了药品污染的风险。故提出，运用声发射技术进行非侵入式过程监控，通过在容器外壁安装采集转化设备，再经计算机分析完成检测。[6]

 

声发射技术( acoustic emission technology)作为一种被动式声波检测技术，通过安装在容器外壁的加速度传感器，接收振动信号并将其转换为电信号，信号经放大器放大后由采集卡采集，并经计算机分析完成对过程状态的检测。[6]

 

在流化床制粒过程中，颗粒同颗粒以及颗粒同内壁间的碰撞和摩擦会发出声信号，已有研究表明，这些声信号包含了与颗粒粒径、密度、弹性模量等物理性质相关的信息。因此，通过监听生产过程的声波信号并借助合适的信号分析方法，声发射技术可用于获取流化床制粒过程的状态信息。声发射技术因其安装便捷、非侵入、高灵敏、低成本等特点，适用于药品生产过程的在线检测，已有报道声发射技术应用于含水量、粒径分布等指标的在线检测。[6]

 

另外，已有研究将此技术用于中药颗粒剂流化床制粒过程的在线检测。以10批养胃颗粒的流化床制粒过程为对象，选择颗粒含水量和粒径分布2个质量指标，采用偏最小二乘回归(partial least-square regression，PLSR)法建立声发射频谱信号与上述颗粒物性的定量关系，以期在线反映制粒过程状态，为中药颗粒剂流化床制粒过程的实时反馈控制提供支撑。[6]

 

结语

 

过程分析技术在制药生产中已有许多应用，可实现过程中监控危险反应、溶剂回收、干燥水分。在制剂中过程分析技术可用来监控造粒过程、混和均匀度、包衣过程等。另外，在中药和生物制药行业，过程分析技术也有广泛的应用。

 

采用过程分析技术替代传统的质量控制实验室检测，不仅可以提高生产效率，降低质量控制实验室检测费用和检测过程中产生的废液，实现绿色生产;还可以提升产品批次间的一致性。目前各国监管机构也都鼓励制药企业在生产过程中采用过程分析技术。相信在监管部门和药企的共同努力下中国会有越来越多的过程分析技术项目应用于生产过程的实时监控，并最终实现整个制药行业的智能制造和连续制造。[4]

 

参考文献：

 

[1] 王正松.药物流化床制粒过程建模与质量优化控制研究[D].2015：7-9.

 

[2]李范珠.药物制粒技术[M] .北京:化学工业出版社，2006：136-137.

 

[3]常恩浩1,过芳2,陈宇雷2,姚静1*，过程分析技术在流化床制粒、包衣过程监控中的应用(1.中国药科大学药学院,江苏南京；2.南京圣和药业股份有限公司，江苏南京)，2019：3-5.

 

[4] 刘伟，何勇，昊斌，蒋轲磊，过程分析技术(PAT)在原料药生产中的应用，点睛数据科技(杭州)有限责任公司Camo Anlytics公司，浙江大学-点睛数据智能制药-在线分析及监控技术联合实验室2020：7.

 

[5]刘怡，冯怡，流化床制粒影响因素的探讨，上海中医药大学中药学院，上海2012：2.

 

[6]傅豪，腾凯旋，谢欣媛，赵洁，瞿海斌*，基于声发射技术的养胃颗粒流化床制粒过程在线检测方法，浙江大学药学院药物信息学研究所，2021：1-2基于声发射技术的养胃颗粒流化床制粒过程在线检测方法，2021：1-2.