片剂是新药研发开发中首选、应用面最广的一种剂型。片剂的制造过程大致包括：原料药预处理、配料、制粒、中控、压片、包衣等过程。其中，制粒工艺在整个片剂生产中起着非常重要的作用，它对于预防压片生产过程中可能发生的问题、保证药品质量等具有十分重要的意义。如制粒过程中粘合剂加入量过少导致颗粒过干，会导致压片过程中的裂片；颗粒过湿，会导致粘冲、涩冲、颗粒不均，颗粒过硬亦会影响溶出等。所以掌握制粒工艺要点是药物研发人员的一门必修课。

制粒简单理解就是将原辅料与粘合剂混合制成一定粒径的颗粒的过程。通过制粒，可以减少细粉吸附、消除粉末之间的空气以减少药片的松裂、尽量避免相对密度差异大的原辅料分层现象、增加物料的流动性、可压性等[1]。制粒工艺主要包括以下几类：

• 湿法制粒：物料+粘合剂——湿颗粒——干燥；

• 干法制粒：热敏物料——滚压成片——破碎制粒

• 流化床一步制粒：物料流化+粘合剂雾滴——干燥——成粒

• 喷雾制粒：物料+粘合剂成溶液——喷雾干燥

本小文主要想跟大家探讨流化床一步制粒工艺的相关内容。流化床一步制粒即将原料的混合、制粒、干燥等工艺过程集中在流化床喷雾制粒机内高效完成制粒任务。其工艺过程大概为：将称配好的原辅料投放入密闭的流化床中，进行流化实现粉体混合；然后启动喷雾功能，将粘合剂雾滴在粉体上发生凝聚和长大过程，喷雾结束后继续在同一装置内进行流化干燥，从而得到制粒的最终产品。制粒的原理大概为：喷枪在一定雾化压力和喷速条件下喷入的雾化液滴润湿原辅料粉末并聚集在其周围形成粒子核，持续喷入的液滴在粒子核表面形成液桥，粒子核和粒子核之间不断相互结合促进其颗粒长大，干燥后液桥之间的水分蒸发从而进一步形成固体桥，即得到外形圆整的多孔颗粒；随着液体饱和度的增加，颗粒的粒径逐步增大，孔隙率会进一步减小[2]。

流化床设备主要由加热系统、空气压缩系统、喷雾系统等组成。其结构从上到下可分为三部分筒体：最上面的筒体内一般会安装滤袋，主要用于振动除尘；中间筒体为圆柱形扩展室，物料在向上的气流作用和向下的重力作用在物料槽和扩展室内往复运动，颗粒悬浮在热干燥空气中形成较好的流化状态；下筒为装料槽，物料由此加入。流化床一步制粒的优点很多，比如：物料的混合、制粒、干燥都在同一台流化床设备内完成，减少了大量的操作环节，节约了生产时间；合适的工艺参数范围内制得的颗粒大小均匀、圆整，流动性和可压性好；设备密闭有效避免细粉飞扬，不但可防止外界对药物的污染，而且可减少操作人员同具有刺激性或毒性药物和辅料接触的机会，更符合GMP 规范要求；自动化程度高，易于放大重现[3]。

• 流化床一步制粒的关键参数选择

（1）进风温度

进风温度应该根据物料的性质及所需颗粒的大小将其控制在适当范围内。若粘合剂的溶媒为有机溶剂如乙醇等，进风温度应稍低于水等溶媒。在其他参数保持不变的情况下，若进风温度过高，可导致喷入的粘合剂雾滴被过早干燥蒸发，降低了对物料的润湿性和渗透性，形成的液桥和内聚力降低，从而影响了粒子的聚集能力，形成的颗粒粒径变小，同时温度过高还可能引起一些温度敏感型物料性质的变化。进风温度过低，会导致粉末过度润湿，部分物料粉末会相互聚结成团，粘附在器壁上不能维持较好的流化状态，更容易造成踏床[4]。

（2）进风风速的选取

流化床一步制粒技术中进风风速的选择要基于一个原则：以保证流化床层颗粒始终处于良好的流化状态为基准。而良好的流化状态主要取决于物料的湿度和重量。流化床一步制粒过程中物料的状态由干粉态到湿颗粒再到干颗粒的变化过程，进风风速的大小需要不断变化调节以保证制粒状态良好。喷浆制粒时，风机频率可随着颗粒湿度的逐渐增大而适度提高；适宜的风量可使物料处于很好的流化状态，热交换处于平衡状态，有利于制粒。若风速过大，可能使物料被过多的吹到捕尘袋上，而且单位时间内通过的热空气气流过多，使得粘合剂水分挥发过快，粘合力减弱，同时粘合剂雾滴也不能与物料充分接触，使颗粒粒度分布宽，细粉多；而且随着风速的增大，颗粒受到的撞击力过大导致颗粒过于磨损。喷浆制粒结束后的干燥过程，风机频率随着颗粒湿度的降低逐渐减小。

（3）喷雾压力

喷雾压力是影响制粒质量的一个不可忽略因素。喷雾压力即通过气流将粘合剂高度分散成雾化液滴的过程。一般而言，喷雾压力的大小与最终颗粒的粒径成反比关系，喷雾压力越大，雾化液滴越小，液滴比表面积越大，被热空气蒸发水分的速率越快，使得颗粒的粒径越小；反之喷雾压力越小，形成的液滴越大，过大的液滴可能更容易产生较大的结块颗粒，润湿粉体的能力进一步降低。所以雾化压力的选择要根据物料和仪器性能做适当选择。例如参考以下文献研究显示：在25-35Hz进风风速、60℃进风温度以及喷雾速率为10mL/min的工艺参数条件保持一定的情况下，随着喷雾压力的增大，颗粒的粒径分布亦随之减小[5]。

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（4）喷雾速率的选择

喷雾流速的选择与制得的颗粒粒径大小亦有直接关系。喷雾流速与粒径大小成正比关系，在喷雾压力一定的情况下，随着喷速的提高，粘合剂的雾化液滴粒径也有所提高，若流速过高导致机内湿度过大，湿颗粒表面的水分不能及时干燥可导致聚集或粘连成团，颗粒粒径由此变大，更为严重的话可能导致塌床；反之，当流速过低的时候，可能造成颗粒的粒径进一步减小，细粉过多，运行一定时间还有可能造成喷枪堵塞，大大的限制了工作效率。以下参考文献考察喷雾速率得出结论：当喷雾压力、进风温度/物料温度一定的情况下，喷速在10mL/min时所制得的颗粒合格率最高[5]。

综上，影响颗粒粒径因素汇总如下：在制粒过程中，要结合现场制粒的实际情况，综合调节各影响因素，控制粒径在适宜范围内。

参考文献

1.口服固体制剂（片剂）生产工艺及技术要点解析

2 DOE试验设计在湿法制粒工艺优化中的应用，药智新闻.

3.口服固体制剂生产工艺及关键控制点

4. 流化床制粒技术,丁香园论坛，2011.

5. 高丹丹.刘哲鹏等，流化床一步制粒法的工艺优化[J]，应用化学，2011（1）：176-181.