摘  要

适用于治疗哮喘、慢性阻塞性肺疾病等呼吸系统疾病的经口吸入制剂（OIDPs）药代动力学（PK）行为较复杂，其药物大部分沉积于口腔、鼻咽部、大气道等，仅有少部分药物递送至肺部，沉积的药物可经大气道吸收、吞咽至胃肠道吸收进入体循环，因此与全身作用的药物相比，仅通过PK研究较难评价OIDPs仿制药与参比制剂的生物等效性。近年来，虽然国内OIDPs仿制药申报量逐年增多，但由于国际上不同监管机构对OIDPs仿制药的PK研究技术要求存在差异，企业在PK研究设计等方面存在一定的困惑。本文旨在结合笔者审评工作中的经验，对OIDPs仿制药PK研究的技术要求汇总整理，并初步讨论对其PK研究关键技术要求的考量，供OIDPs企业和研究者参考和讨论。

药代动力学（PK）研究，指研究药物在人体内的吸收、分布、代谢及排泄过程的规律，峰浓度（Cmax）、达峰时间（tmax）和血药浓度-时间曲线下面积（AUC）等PK参数反映了药物在人体内的吸收速率和程度。大多数药物以Cmax、tmax和AUC等PK参数为终点评价指标的人体生物等效性研究，着重比较受试制剂与参比制剂中药物释放并被吸收进入循环系统的速度和程度，以此评价两制剂的安全性和有效性，证明其生物等效性。

与全身作用的药物相比，适用于治疗哮喘、慢性阻塞性肺疾病（COPD）等疾病的经口吸入制剂（OIDPs）PK行为较复杂。此类制剂首先局部作用于肺部，而后通过大气道、肺部吸收进入系统循环，大部分药物会沉积于口腔、鼻咽部等，经吞咽至胃肠道吸收进入系统循环，系统PK和局部递药等效性之间关系复杂，因此，仅通过PK研究较难评价OIDPs仿制药与参比制剂的生物等效性。

美国食品药品监督管理局（FDA）、欧洲药品管理局（EMA）、中国国家药品监督管理局（NMPA）等监管机构对OIDPs仿制药生物等效性研究中PK研究的技术要求不尽相同，制药企业对OIDPs仿制药的PK研究存在一定的困惑。本文旨在结合笔者审评工作中的经验，对OIDPs仿制药PK研究的技术要求汇总整理，并初步讨论对其PK研究技术要求的考量，供OIDPs企业和研究者参考和讨论。

1 FDA对OIDPs仿制药PK研究的技术要求

FDA的OIDPs仿制药生物等效性研究相关指导原则，主要是其针对特定产品的生物等效性研究草案。草案中的PK研究主要目的为比较受试制剂与参比制剂的系统暴露量，对系统安全性进行评价。研究一般采用空腹、单剂量、两交叉试验设计，选择健康受试者开展研究，给药剂量一般应选择在敏感的分析方法下足以表征PK特征的最小吸入量。在开展PK研究过程中，为保证受试者对OIDPs吸入操作的一致性和稳定性，降低受试者吸入操作带来的误差，FDA建议对受试者进行培训，确保相对一致的吸气流速和吸气时长。另外，对于含有吸入性糖皮质激素（ICS）的OIDPs，FDA还建议受试者吸入药物后进行漱口，不要吞咽，以减少药物在口咽部的沉积及后续的吞咽量。对于存在多个规格的OIDPs，FDA建议所有规格均进行PK研究。生物等效性评价方面，通常为血浆中原型药物的Cmax、AUC几何均值比值的90%置信区间在80%~125%内。

2 EMA对OIDPs仿制药PK研究的技术要求

EMA于2009年发布《Guideline on the requirements for clinical documentation for orally inhaled products including the requirements for demonstration of therapeutic equivalence between two inhaled products for use in the treatment of Asthma and Chronic Obstructive Pulmonary Disease in adults and for use in the treatment of asthma in children and adolescents》，阐明了2种OIDPs在治疗成人、儿童和青少年哮喘和COPD中治疗等效性的临床相关要求。EMA认为PK研究的主要目的是：①评价药物的系统安全性；②评价药物的肺部沉积。在研究设计方面，EMA认为应在预期患者人群中进行系统安全性研究，肺部沉积研究应排除胃肠道等对药物的吸收，例如采用炭阻断的方法。EMA推荐采用单剂量研究，如受试制剂与参比制剂的Cmax、AUC和tmax几何均值比值的90%置信区间在80%~125%内，则认为两制剂生物等效。对于窄治疗窗药物，生物等效性的限度范围应更严格，对于高变异药物，Cmax的生物等效性限度范围可放宽至75%~133%。

3 NMPA对OIDPs仿制药PK研究的技术要求

2020-12-16药品审评中心发布《经口吸入制剂仿制药生物等效性研究指导原则》，为OIDPs仿制药的研发提供了明确的技术指导。该指导原则中PK研究的目的是为了评价OIDPs的系统安全性。研究一般采用随机、单次给药、交叉设计的健康受试者体内空腹研究。给药剂量方面，一般应充分考虑分析方法的敏感性，结合参比制剂说明书规定的用法用量范围、足以表征PK特性和现有检测技术等方面，选择最小吸入量。NMPA同样重视OIDPs给药过程中的质量控制，建议临床试验过程中应根据研究药物的特点制定标准的操作规程，同时应对受试者进行培训。在生物等效性方面，通常为血浆中原型药物的Cmax、AUC0-t、AUC0-∞几何均值比值的90%置信区间在80%~125%内。

4 讨论

目前，哮喘、COPD等呼吸系统疾病患者群体数量庞大，适用于治疗哮喘、COPD等的OIDPs市场潜力巨大，国内企业已纷纷布局，OIDPs仿制药申报量快速增加。为进一步提升仿制药质量，引导行业对OIDPs的科学、有序的研究，NMPA药品审评中心发布了《经口吸入制剂仿制药生物等效性研究指导原则》，明确了OIDPs仿制药生物等效性技术要求。

FDA、EMA和NMPA等监管机构要求开展的PK研究主要是为了确保受试制剂的安全性，这一观点在各监管机构的技术要求中是一致的。然而，EMA指导原则还指出，开展PK研究以评价系统安全性的同时，还应开展炭阻断PK研究以评价药物在肺部的沉积情况，即评价有效性。EMA认为，排除胃肠道对药物活性成分的吸收，进行肺部沉积的PK研究（即炭阻断PK研究）可充分评价治疗有效性。炭阻断PK研究一般在吸入OIDPs前后不同时间段服用活性炭，阻断胃肠道等对药物的吸收，从而认为所检测到的系统药物暴露量仅来自于呼吸道、肺部药物沉积等。然而，由于OIDPs的局部递药与系统PK之间关系尚不十分明确，炭阻断PK研究作为评价两制剂间有效性一致的替代方法，其是否足够有效、准确的评价OIDPs仿制药与参比制剂间的有效性一致尚需进一步研究与讨论。另外，EMA还提到可采用影像学研究来证明肺部沉积等效，但影像学研究变异较大，目前笔者尚未调研到影像学研究作为关键性研究以支持OIDPs仿制药上市。因此，国内发布的指导原则建议开展PK研究评价制剂间的系统安全性。

在选择给药剂量方面，国内指导原则指出应满足敏感的分析方法、在参比制剂说明书规定的用法用量范围内、足以表征PK特性、现有技术可检测等多个条件，笔者在审评过程中发现，部分OIDPs参比制剂说明书中的单次推荐用量仅1吸，虽LC-MS/MS足够敏感至“pg级”，但却较难合理的表征药物的PK特性。笔者认为，用于PK研究的剂量通常根据最小吸入次数而定，但同时应考虑检测灵敏度，若在参比制剂规定剂量下较难检测血药浓度，具有充分安全性证据的多剂次给药可能会被认为是合理的。对于“在参比制剂说明书规定的用法用量范围内”的理解，既应考虑参比制剂的单次用量，也可结合安全剂量，若选择的给药剂量未超出参比制剂的单次安全剂量，同样可视为在参比制剂说明书规定的用法用量范围内。因此，调整上述案例中给药剂量至2吸，可能是一种合理可行的优化方式之一。

在受试者选择方面，国内和FDA指导原则均建议选择健康受试者，而EMA则认为应选择预期患者人群。PK研究仅考察系统安全性，而非以疗效验证为目的，且健康人群较患者人群更敏感，变异性通常较低，因此通常建议选择健康受试者人群。同样，在PK研究中仅需一般健康人群即可，通常无需在成人、青少年、儿童等人群分别开展PK研究。考虑到受试者吸入操作不一致可能带来的误差，国内和FDA指导原则均提出应对受试者进行培训，且FDA还指出在吸入含有ICS的OIDPs后应进行漱口等操作。虽然国内指导原则未对漱口等操作进行明确要求，但申请人应根据研究药物的特点，与研究者共同讨论并制定相关的标准操作规程等，对研究进行质量控制。

FDA指导原则指出应对OIDPs的所有规格均进行PK研究，而国内的指导原则未明确给予建议。笔者认为，OIDPs配备特殊的给药装置，此类药械合一的特殊制剂一般较难豁免其他规格的PK研究，多个规格均开展PK研究可能会更快地推进OIDPs仿制药的研发和上市。

OIDPs是药物、剂型和装置的结合体，属于复杂仿制药，证明其与参比制剂的一致性面临着较大的技术要求和挑战。PK研究是OIDPs仿制药生物等效性研究中重要的一环，选择合适的研究方案和策略至关重要。如申请人在研究中遇到困惑，或选择了不同于指导原则所建议的评价方法，可事先与监管机构沟通，更好更快地推动OIDPs仿制药的研发和上市。

本文的OIDPs主要指用于治疗哮喘、COPD等呼吸系统疾病，全身暴露的经口吸入用抗生素和其他药物等不在讨论范围内。随着研究技术的不断发展，相关评价理念和方法不排除会发生调整和变化，本文给出的建议只是笔者个人基于当前科学认知和既往审评情况进行的阶段性总结，供业界参考和讨论。