按照药物分子的堆积状态的不同，药物状态除了晶体药物，还包括无定形药物。晶体药物分子呈现长程短程皆有序，晶体药物因分子堆积的方式的差异，造就了其多晶型现象。而无定形态则长程无序，短程有序，因为无定形态药物分子堆积的短程无序性，决定了其处于热力学不稳定的状态，具有较高的表面自由能。根据热力学的基本原理，高能态要向低能态进行转化，也就使药物无定形态易于向药物晶体状态进行转晶，这样也对无定形药物开发造成了困难。

当然，其无序的堆积状态也提高药物的润湿性，打破了晶体药物之间的晶格能，可以提高难溶性药物在溶剂中的溶解度。溶解度的提高，进而将影响难溶性药物制剂的溶出速率。溶出的提高，将会影响药物的释放与吸收，间接提高难溶性药物在人体的暴露量，提高药物的疗效。可是，尽管难溶性药物无定形态提高了溶出，也需格外关注无定形溶出过程的稳定性。因为药物无定形溶出的同时，水化作用亦同时进行。药物无定形接触溶剂后，无定形态玻璃化转化温度将降低，这也将造成无定形态易于向晶体状态转化，一旦发生转晶，溶出也将降低。同时，药物无定形的水化作用，也会使药物无定形在溶出介质中，形成凝胶，阻止了无定形粉末的溶出。

举例：通过熔融冷却法制备了辛伐他汀（simvastatin,SIM）、卡维地洛（carvedilol,CAR）和厄贝沙坦（irbesartan,IRB）的无定形态，凝胶形成导致这3种无定形药物的溶出显著低于其晶态。药物无定形态凝胶化并不一定表明发生转晶，这个需要加以区分，必要时可以对症下药，药到病除。

与晶体药物相比，药物无定形态除了热力学不稳定，表面自由能能，溶解度与溶出速率高之外，引湿性也相对较高，特对是对于药物分子中极性基团较多的情况。药物分子中极性基团易于与水通过氢键结合，增加了药物无定形态的引湿性。药物无定形态引湿性的提高，也增加了它的不稳定性。水分子具有塑化作用，可以降低药物无定形的玻璃化转化问题，提高其转晶的可能性。据有关研究，吲哚美辛在不同的湿度条件下，可以转化成不同的药物晶型。所以，在药物无定形开发时，需要关注其在不同湿度条件下的稳定性情况。

就像晶体药物的多晶型一样，药物无定形亦有无定形多态现象。因为制备方法的差异，造成了无定形态中分子排列，热力学以及动力学上的差异，这样也就形成药物无定形态的多态现象。无定形多态的区别可以借助粉末X-射线衍射，热分析（如DSC）和光谱分子等分析手段，综合判定。因为药物无定形态理化性质的区别，需要对其制备方法，制备参数等进行研究，进而对药物无定形进行有效的控制。常见的制备方法，小规模常用方法包括溶剂法，研磨法，熔融冷却法等，大规模多使用热熔挤出法。

Schematic of typical extruder system

对于每一药物无定形态来说，都存在两种形态，过冷液态和玻璃态。玻璃态是药物无定形的不平衡状态，处于这个状态药物无定形具有一定的硬脆性，且粘度较高，分子运动较慢。相较于过冷液态，无定形处于这个状态稳定较高。以上两种状态的界限，称之为玻璃化转化温度（Tg）。当温度低于玻璃化转化温度之时，药物无定形处于玻璃态，分子运动慢，转晶概率降低；当温度高于玻璃化转化温度，药物无定形处于过冷液态，分子运动快，易于转晶。玻璃转化温度是用来衡量药物无定形稳定性的一个重要指标。但是，由于转晶机制的复杂性，有些情况即使温度在玻璃转化温度之下，亦有转晶情况的发生。因“药”而“议”，也不可以偏概全。

药物无定形与晶体药物相比，因其高能状态造成其稳定性确实很差，但是正因为其高能的特点也为解决难溶性药物溶解溶出问题给出了一条答案。药物无定形分子排列多无序，自由能较高涨，粒度小，比表面积大且易于润湿，这些特点一一都有利于难溶性药物溶解。可是，当药物无定形制备成制剂，制剂遇上了溶出介质，一切都向不可控发展。正如：风陵渡口初相遇，一见杨过误终身。前期是美好的，可后来确实残酷。遵循奥斯瓦尔德分布规则，药物无定形在溶剂中将首先转变成亚稳定性，紧接着就转换成晶体，最终溶出堪忧。

当然，制剂科学家不可能放弃解决难溶性药物溶出这一老大难问题。为了增加药物无定性在介质中的稳定性，科学家提出了“弹簧-降落伞”理论。高能态的无定形提高了溶出速率，就如弹簧一样，一封飞天。为了避免无定形在介质中发生转晶，在无定形制备中加入一些赋形剂，如PVP，PEG,HPMC等聚合物。这些高分子加入，一来通过与无定形分子形成非共价作用力，如氢键，阻碍了药物分子的重新排列，从而抑制无定形转晶；二来聚合物多高玻璃化转变温度，进而提高药物无定形的玻璃化转变温度，同时与聚合物混和，也可以提高药物无定形态的化学势能，从而提高了药物无定形态转晶的能量壁垒。聚合物就像降落伞一样，守护者药物无定形态的稳定性。把不可能变成可能，化腐朽为神奇，这正是科学与创新发展之道。

尽管药物以晶体形式作为药物分子的载体而成药是小分子固体制剂开发的主流，可是当药物因而晶格能太高，严重限制药物溶出，即使药物无定形态因其属于热力学不问题，表面自由能高，易于引湿，存在着这样或者那样的不稳定性问题且制备方法很不常见，其仍可以作为我们提高难溶性药物溶解度，溶出速率，进而提高药物体内的暴露，提高疗效的不错选择。

随着创新药药物研发浪潮汹涌而来，候选化合物性质几何，无需多说。早早迈出第一步，或许就是研发公司走向发展的一大步，分量又如何，又该如何，请与春风说！

参考文献：

1药物固体分散体技术回顾与展望

2 Hot-Melt Extrusion: from Theory to Application inPharmaceutical Formulation

3晶型药物研发理论与应用

4小分子无定形药物的凝胶化研究