摘要: 近年来，创新单抗药物成为研发与申报的热点，与生物类似药不同，其药学研究和开发思路具有阶段性和渐进性的特点。自国家药品监督管理局发布《新药Ⅰ期临床试验申请技术指南》( 2018 年第 16 号) 以来，随着国内创新单抗药物研发的推进，在创新单抗临床准入技术要求方面形成共识需要监管部门和工业界进行不断的研究和探讨。为了提高创新单抗药物的研发与审评效率，规范申报资料要求，加快推进创新药物进入临床，笔者结合当前创新单抗药物申报临床前沟通交流的药学共性问题，以及审评实践中临床准入安全性问题的关注点和基本考虑，提出以下建议供业界借鉴和探讨。

单抗药物具有靶向性强、特异性好、疗效确切等优点，在恶性肿瘤、自身免疫疾病、神经系统疾病、感染性疾病等治疗中发挥越来越重要的作用，成为全球生物制药增长最快的领域，也是国内外创新药物研发和申报的热点。随着国内创新单抗药物研发不断深入，以免疫检查点靶点为代表的单抗药物，已有多个产品获准上市。创新单抗药物研发是一个探索性的研究过程，需要遵从循序深入，逐步递进的客观规律。随着国内创新单抗药物研发的推进，在创新单抗临床准入技术要求方面形成共识需要监管部门和工业界进行不断的研究和探讨。

创新药首次人体临床试验应关注和保障受试者的安全，重点研究和评价影响药物安全性方面的药学问题。对于创新单抗药物，申报临床阶段可能导致暂缓临床试验的药学缺陷，如动物源性原材料存在潜在安全性风险、细胞库未充分表征和检定、病毒灭活/去除验证不能满足安全性评价要求、缺乏对安全性相关质量属性的充分控制、杂质残留不能满足药典要求或存在安全性风险担忧、临床试验期间药物不能保持稳定、未建立药理毒理批次和临床试验批次之间的可比性等。为了提高创新单克隆抗体的研发与审评效率，规范申报资料要求，加快推进创新药物进入临床，笔者结合当前创新单抗药物申报临床前沟通交流的药学共性问题，以及审评实践中临床准入安全性问题的关注点和基本考虑，提出以下建议供业界借鉴和探讨。

1.临床试验用药物的制备

临床试验用药物的制备条件应当遵循《药品生产质量管理规范》的通用原则，并根据临床试验期间药物的研究特点，以最大限度降低生产环节引入的风险，确保临床试验用药物的质量，保 障受试者的安全［1］。

临床试验用药物的试制规模和批量应结合工艺平台经验、细胞培养方式、抗体表达量、纯化收率、制剂规格、适应症和临床试验用药方案等具体情况具体分析。药物试制批次和批量应满足Ⅰ期临床试验用药物的需求，同时应满足药物质量研究和评价的要求，并可结合工艺开发过程保证临床试验样品制备工艺的稳健性和重现性。

申报临床阶段应对药理毒理批次和临床研究批次的工艺和质量研究信息进行分析比较，如有差异，需讨论差异可能对临床安全性造成的影响，从而为后续的人体试验提供安全性方面的支持［2］。

2 细胞库

细胞库制备应当遵循《药品生产质量管理规范》的通用原则，可参考国内外药典和国际通用标准对细胞库进行检定，确保无内外源因子污染的风险［2］。申报临床阶段可采用主细胞库进行药理毒理和/或临床试验批次用药物的制备［3］，伴随临床开发和研究进展，建立工作细胞库并进行细胞库变更桥接研究。初步的细胞库传代稳定性研究结果应可支持临床试验用药物制备规模和条件下细胞生长和遗传特性保持稳定。

3 生产用原材料

对于临床试验用药物试制过程中所使用的生产用原材料，应明确名称、来源、质量标准、安全性等信息，提供证明性文件和/或质控检测报告等，并符合《中国药典》的相关要求［2］，早期临床试验可结合供应商检验报告和企业内控标准对生产用原材料质量进行控制。尽可能避免在生产过程中引入人源或动物源性原材料，如使用( 包括细胞建库使用的牛血清、猪胰酶等) ，需说明原材料来源以及在生产过程中的使用步骤，并进行 TSE /BSE 安全性风险评估［3］。

4 生产工艺和过程控制

单克隆抗体药物具有相对平台化的生产工艺，申报临床阶段生产工艺应具备初步的稳健性，保证临床期间样品质量的相对稳定，重点关注临床样品生产过程对病毒安全、微生物安全、无菌保障等方面的控制。根据 EMA《临床试验用生物技术药物病毒安全性评价指导原则》［4］和 FDA《Points to consider in the manu- facture and testing of monoclonal antibody products for human use》［5］，每批用于临床试验药物制备的细胞培养收获液均按照 ICH Q5A［6］的要求对病毒进行检测，如适用，应包括基于体外法和 PCR 法的病毒检测，以及逆转录病毒样颗粒评估。根据细胞系的选择类型和认知程度，必要时进行感染性逆转录病毒监测和体内法检测。通常还需对临床试验批次细胞培养收获液中微生物负荷/无菌、支原体、内毒素等内外源因子进行常规监测。

临床早期开发阶段生产工艺尚在摸索过程中，应通过恰当的监测手段来保证药物质量和受试者安全，如建立与药物安全性相关的过程控制指标( 如微生物限度、内毒素等) 。对于无菌制剂的除菌过滤工艺步骤，除菌过滤前应对微生物负荷进行控制，除菌过滤后通过起泡点检验确认过滤器的完整性。通过培养基模拟灌装验证确认制剂生产工艺的无菌控制状态。此外，如生产工艺过程中涉及工艺中间体贮存的情况，应提供贮存条件和时间信息，并有初步的理化、生物学活性和微生物特性研究数据支持拟定条件和贮存时间［3］。

5 病毒灭活/去除验证

申报临床阶段可参考国内外病毒安全性评价技术指导原则开展病毒灭活/去除验证研究。研究和评价目的主要是对生产工艺过程中引入的病毒灭活/去除工艺的有效性进行验证和评估，并对病毒或病毒样颗粒清除的总体水平和残留风险进行评价。

通常情况下应采用拟用于临床试验的代表性工艺批次中间体，至少对两个正交、不同原理的病毒灭活 /去除工艺步骤进行评估，并通过至少两次独立试验证明病毒灭活 /去除效果的可重复性［7］。验证用指示病毒应选择与已知被鉴定的病毒，或怀疑污染细胞系及其他试剂或材料的病毒，如不适用，可选择与已知病毒或可疑病毒具有类似理化特性的特异“模型”病毒代替，以评估生产工艺去除 /灭活病毒的总体能力［6］。此外，还可选择对于病毒灭活 /去除工艺步骤具有理化耐受性的指示病毒进行验证。对于CHO 细胞而言，一般应至少选择包膜病毒( 鼠白血病病毒) 和无包膜病毒( 鼠细小病毒) 开 展 病 毒 灭活 /去除验证研究［4，7］。验证研究工艺条件应采用实际生产中确定的工艺参数最差条件，申报临床阶段往往生产工艺缺乏最差工艺条件的定义，也可证明采用生产工艺参数设定点代表实际生产工艺进行验证的合理性［4］。

对于临床试验用药物的病毒安全性风险评估，应结合细胞库病毒检测、人源和动物源性物料病毒检测、细胞培养收获液中病毒或病毒样颗粒检测、病毒灭活去除验证结果、每剂量病毒中病毒颗粒数量的估计等综合考虑，并结合临床拟申报适应症、给药剂量、给药频率、人群暴露量、研究持续时间和患者免疫状态等进行评估［4］。

6 质量研究

应对临床试验药物开展初步的结构确证和质量研究，对于单克隆抗体类药物，通常包括一级结构、二级结构、高级结构、理化特性、纯度、翻译后修饰、糖基化修饰、二硫键/自由巯基、产品相关物质、工艺相关杂质、生物学活性、免疫学特性等。研发早期应结合平台经验和产品知识，以及多批试制药物的检定数据等，拟定原液和制剂初步质量标准，包括鉴别、含量、理化性质、纯度、杂质、生物学活性、安全性指标等。针对与药物安全性相关的关键质量指标( 如纯度、杂 质、内毒素、无菌、微生物限度等) 应拟定明确的质控标准，对于产品质量属性与临床风险获益相关性尚无认知或不明确的( 如糖基化) ，可在质量标准中报告数据，临床开发期间进一步积累数据并研究是否为产品关键质量属性。质量标准中应包括临床作用机制相关的、可靠的并经确认的生物学活性质控方法，广泛的方法学验证可在后续临床开发过程中完善［3］。对于某些特定工艺相关杂质( 如消泡剂) ，可结合理论添加量和工艺清除情况对残留安全性风险进行评估。申报临床阶段应对关键质量属性检测方法进行初步的验证［2］，对于用《中国药典》方法检测的安全性质控项目，应进行方法学适用性验证。

如药理毒理批次和临床批次采用不同的生产工艺，在产品开发和生产经验有限的情况下，除了放行检测项目以外，可结合工艺变更情况对变更前后批次开展针对性的特性鉴定研究［3］，评估并关注潜在质量差异对受试者安全性方面的影响。早期临床开发阶段变更可比性研究往往不如批准上市药物更为广泛、深入，因此鼓励采用临床试验代表性批次开展非临床研究［8］。 

7 稳定性研究

申报临床阶段稳定性研究结果应能支持Ⅰ期临床试验的开展，可对临床试验用药物的原液和制剂进行长期、加速稳定性研究。制剂长期稳定性考察时长应涵盖药物放行检测、储存和运输、早期临床试验方案中给药时间和间隔周期等。临床开发期间其他支持性批次( 包括药理毒理批次) 稳定性研究数据，在药物质量和初步稳定性降解特征可比的情况下，也可作为拟定临床试验用药物保存条件和时间的依据。鼓励临床开发早期对影响因素和强制降解稳定性进行研究，有助于评估药物的降解途径和降解速率［3］，了解药物在短期偏离储存条件或极端条件下的稳定性特征，以制定临床试验用药物的生产、保存和运输条件。稳定性考察项目应根据对药物特点和认知情况选择稳定性考察条件下敏感特异的指标，并至少涵盖蛋白含量、纯度/杂质、生物学活性、微生物属性等关键项目。

申报临床时应提供涵盖Ⅰ期临床试验给药剂量和配伍方式的临床使用稳定性研究数据，试验设计应考虑临床试验用药物的配伍方式( 稀释液 /稳定剂) 、存放条件、给药方 式( 单 次 /多 次) 、给 药 时间、输注容器、药物爬坡剂量等因素。稳定性考察项目应涵盖涉及药物关键质控项目以及配伍过程和临床使用引入的风险因素( 如可见异物、不溶性微粒、微生物 限 度 等) 。此 外，还应关注低给药浓度或治疗窗窄的药物在配伍稀释后药液输注容器的潜在蛋白吸附问题。 

8 容器密闭系统

申报临床阶段应明确原液和制剂直接接触包装材料的来源、材质、结构组成、质量标准等，并评估药物活性成分和包装材料之间的潜在相互作用，早期开发阶段可结合稳定性考察数据和供应商可提取物、浸出物、生物相容性数据等对包材和药物的相容性进行风险评估，全面规范的包材相容性和密封性研究可在临床期间完善。

9 讨论

近年来单克隆抗体药物发展迅速，国内单抗药物临床研发和注册申报趋势逐渐由生物类似药向差异化创新药转变。创新单抗药物在申报临床阶段，药学方面应重点关注影响受试者安全的质量指标［9］，如果药学研究存在明显安全性担忧或研究数据不足以支持评估药物的安全性，可能导致暂缓临床试验［10］。笔者通过梳理创新单抗药物申报临床阶段药学研究的共性问题，提出创新单抗药物临床准入药学技术要求和关注点供行业借鉴和探讨，以期通过监管机构和工业界的共同努力，加快推进创新单抗药物进入临床试验。