今天我们讨论遗传毒性杂质的控制策略。

遗传毒性杂质的控制策略主要包括：源头控制，如：起始原料和溶剂质量标准控制；过程控制，如生产环境的设备运行条件控制、产品工艺过程控制、工艺参数控制、中间体控制；终点控制，如通过原料药或制剂的质量标准控制等。

一般情况下，原料药合成过程中起始原料、试剂、中间体均有可能产生或引入遗传毒性杂质，而制剂中一般为降解杂质，若原料体系中不含有警示结构，制剂中引入遗传毒性杂质的可能性较小。因此，我们说的遗传毒性杂质控制策略主要针对API。

具体可分为以下四种控制策略：

1、终产品控制

在API标准中采用合适的方法对相关杂质进行检测,达到使用的LTL限度。根据ICHQ6A，如果API中的遗传毒性杂质在至少6个连续的中试批次或者3 个连续的生产批次中，测得结果均低于可接受限度的30%，则可定期检测。

2、中间体控制

对适宜的中间体中遗传毒性化合物的常规控制，采用合适的方法对原材料，起始物料，或中间体的相关杂质进行检测，同时订入可接受标准,使API杂质达到适用的LTL限度(过程控制+终产品控制)。

3、过程控制

基于对工艺的认识，采用合适的分析方法对原材料，起始物料或中间体的杂质进行检测或进行生产过程的控制，同时确认这种控制方法能够保证API杂质水平在可接受限度下。

例如,在某原料合成的过程中，生成了中间体X，杂质A在中间体X中常规检出，且杂质A会被带入原料药。

在实验室中将杂质A以不同浓度加入到中间体X进行加样研究,发现即使在1%的水平时，也能被持续的从原料药中去除，达到TTC 制定的限度30%以下。

另外又通过检测不同中试规模批次中，原料药里的杂质A 水平确认了工艺清除率，获得的结果为根据TTC制定的限度的30%以下，因此，控制中间体X中的杂质A的水平为1.0%，不需要在原料药标准中对该杂质进行检测。

4、全面深入的工艺理解

全面深入的工艺理解（包括杂质危害性及去除和清除知识），基于科学的风险评价，以取代遗传毒性化合物的质量标准。

例如，氯化亚砜是一种高活性化合物,具有诱变性。该试剂在一个5步合成的第1步中使用。在合成过程中，使用了大量的水，由于氯化亚砜遇水即发生反应，因此不可能有氯化亚砜残留在原料中，这时不需要提交任何控制和检测数据。

总结

我们一起学习了遗传毒性杂质的识别、判定、分类、以及控制方法，在实际研发过程中，应根据具体情况，采用能满足研究评价需求的方法，特别是国际认可的新方法。同时，我们应该时刻关注国际关于遗传毒性杂质研究的新进展，使我国的药物研究评价与国际接轨。