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介孔辅料在固体分散体中的应用

嘉峪检测网        2021-06-30 12:51

引言

 

在过去的数十年,越来越多的具有高治疗价值但是水溶性很差的原料药相继被开发。针对这些水溶性差的原料药,将其成功做成制剂并改善生物利用度,一定程度上成为了制剂领域的挑战。

应对这一挑战最常见的手段是:将原料药制备成无定形态,使用一定的载体材料对其进行稳定/负载,形成无定形药物传递系统,以改善制剂中原料药的溶出及生物利用度。其中载体的选择,是无定形药物传递系统选择的关键材料。常规的载体通常是高分子聚合物,例如纤维素类衍生物、聚维酮、甲基丙烯酸共聚物等等。

材料科学的不断发展使得无机介孔材料作为固体分散体药物载体已经成为一种高效可行的技术。大比表面积及孔体积使得负载无定形难溶性药物成为可能,刚性的介孔支架使其在压力条件下,仍旧确保无定形态在储存期间的稳定性,这是基于高分子聚合物的固体分散体处方中难以实现的。

 

一、介孔类药用辅料

 

IUPAC对于孔径尺寸的分类有三种:孔径<2nm,称为微孔;孔径介于2nm-50nm之间,称为介孔;孔径>50nm,称为大孔。

介孔类药用辅料,顾名思义,是含有大量介孔(2-50nm)的药用辅料,属于多孔辅料的一种。具有比表面积大、空隙率大、吸附性能强等特点。

 

常见的介孔类药用辅料大致分为两种:

 

(1)     有序介孔材料

 

-MCM系列:以MCM-41为代表,孔道均匀且呈六方有序排列;孔径可在2-10nm之间调控;比表面积通常大于700㎡/g。

-SBA系列:以SBA-15为代表,二维均匀六边形有序排列;孔径可在5-50nm之间调控;因孔壁更厚,在压片过程中表现出良好的可压缩性质,无孔结构坍塌。最常见的形态是几十微米长的面条状纤维束,并与几微米长的短棒状颗粒共存。

-其他有序介孔材料

有序介孔材料目前多见于实验室合成及在药物传递系统中的应用。

 

(2)     无序介孔材料(举例)

 

-二氧化硅:以市售产品Sylysia;AEROSIL;SYLOID为代表

-硅酸钙:以市售产品FLORITE 为代表

-硅酸铝镁:以市售产品NEUSILIN为代表

-其他无需介孔材料

无序介孔材料已经有各种市售产品可以在实际研发中选用。

市售产品的扫描电镜图可以清晰的看到材料本身的疏松孔隙(源自文献或产品手册)

 

介孔辅料在固体分散体中的应用

 

药物在介孔辅料中的装载

 

药物在介孔材料中的装载技术,与药物在高分子聚合物中的分散技术类似,可分为溶剂法与熔融法。

其中溶剂法的大致思路是:API溶解在一定量的有机溶剂中(必要时超声处理),将该有机溶剂与介孔材料混合,混合的方式不限于搅拌、研磨等,之后通过旋转蒸发(实验室)或者喷雾干燥等充分去除有机溶剂,获得干燥的药物-介孔材料分散体。

熔融法大致思路是:将API以熔融状态与介孔材料进行混合/共处理,制备固体分散体的方法,通常有熔融混合法、共研磨法和微波照射载药法。其中微波照射载药法,由Waters等人首先尝试,使用微波均匀加热样品将非诺贝特(fenofibrate)熔融后,均匀的分散在二氧化硅介孔中。

 

介孔辅料在固体分散体中的应用及影响因素探究

 

在各种难溶性药物增溶的尝试中,以无定形态生产药品制剂是最具可实现性的一种。在API-介孔辅料分散体系中,API可以以无定形态或者纳米晶的形式,吸附/负载于介孔辅料的纳米孔通道中。当这样的体系分散在溶出介质中时,API很容易从介孔中扩散,实现立即释放。

要注意的是,与API-聚合物固体分散体体系类似,API与介孔辅料的相互作用,可能产生对体系的动力学和热力学系性质的改变,进而对药品制剂的特性产生一定的影响。

 

(1)  介孔尺寸的影响

 

早在2007年,Heikkila等人已经证实,与晶体形式的药物相比,负载于介孔二氧化硅中的难溶性药物溶出速率更快。越来越多的该类研究,促使研究者们探究介孔尺寸对于API结晶过程的影响。研究发现,在密闭空间的结晶过程中,结晶只能发生在孔径与客体分子(API)尺寸比大于20的通道中;对于孔径与客体分子(API)尺寸比在12-20的范围内,会发生部分结晶域与非结晶区的混合;对于孔径与客体分子(API)尺寸比在<12的孔内,基本呈现非晶内部区域。这代表限制在介孔材料孔道中的小分子药物成分可能是无定形的。

纳米级介孔材料的孔径是导致溶出速率提高的主要因素,当较大孔径的介孔材料用作药物载体时,可以形成纳米晶形式;较小孔径的介孔材料则倾向于保持药物分子的无定形态。

Shen等人使用[MCM-41 (2.3 nm)、SBA-15 (6.0 nm) 和 SBA-15-LP (20 nm)]作为药物载体,布洛芬(IBU)作为原型药物,在50:50(w/w)高载药量下,对药物-介孔二氧化硅体系进行共喷雾干燥,发现当IBU与共喷雾干燥时孔径小于10 nm的MCM-41和SBA-15,由于纳米空间限制,得到IBU的非晶态(无定形态)。相比之下,当IBU与孔径大于20 nm的SBA-15-LP共喷雾干燥时,得到纳米晶体。尽管较大的孔径可能促进API分子的扩散,但溶出曲线表明无定形态的IBU表现出比纳米晶IBU更快的溶出速率。

 

(2)  无定形处方的稳定性及过饱和状态

 

介孔材料作为药物载体的无定形制剂储存时的稳定性是决定该制剂能否商业化的关键因素之一。

理论上,介孔的刚性稳定支架和纳米级的壁厚可以潜在的稳定无定形制剂,同时介孔材料可能与API产生氢键/结合,进一步稳定API的无定形态。

实际上,介孔材料无定形制剂快速释放难溶性药物,会在短时间内于溶出介质中达到过饱和状态,而维持这种过饱和状态,是该制剂能否稳定储存及改善生物利用度的关键。因此在实际应用中,选择一些具有晶体抑制作用的高分子聚合物,可以有效抑制晶体生长而维持过饱和状态。例如在伊曲康唑-介孔二氧化硅体系中,添加羟丙甲纤维素或者醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯作为沉淀抑制剂,能够有效的保证甚至提高伊曲康唑的药物释放和过饱和浓度。

 

(3)介孔材料的添加量及毒性

 

介孔材料的添加量,通常是根据载药量和剂量设计来确定的,在实际应用过程中可以联系供应商获得单剂量最大添加量或者每日最大添加量,也可以查询FDA-Inactive Ingredient Search for Approved DrugProducts获得相关数据

介孔材料的毒性是开发新处方同时推进临床试验的关键因素。吸入结晶二氧化硅的危害是众所周知的,且由于其长期存在于肺部而与多种肺部病变相关。介孔材料口服给药的毒性可能与吸入有很大不同。研究表明二氧化硅口服给药之后,仅在 35 天后出现在脾脏中,并在 10 周后从所有小鼠器官中完全消除,且及时在高剂量口服介孔二氧化硅(2000mg/kg和 1200mg/kg)时,大鼠仍未达到最大耐受量。类似的研究结果将有力的支撑介孔材料在医药领域的应用。

 

结语:

 

通过使用介孔材料作为药物载体,开发新处方及工艺的固体分散体是可行的,能够使难溶性 API 以无定形态存在并显着提高溶出度。该类制剂由于稳定的介孔结构存在表现出优异的稳定性。用于口服药物传递系统的介孔辅料,因其结构和功能的特殊性,有望在固体分散体领域大放异彩。

 

参考文献

[1]鄢寒,无定型固体分散体载体及制备技术研究进展,2017

[2]Suhas G. Gumaste, Debelopment of Solid SEDDS,IV: Effect of Adsorbed Lipid and Surfactant on Tableting Properties and SurfaceStructures of Different Silicates, 2013

[3]FLORITE Brochure, Tomita

[4]Odon Planinsek, Carvedilol dissolutionimprovement by preparation of solid dispersions with porous silica, 2011

[5]姜红,以多孔辅料为载体的固体分散体改善难溶性药物溶出度的研究进展,2017

[6]邹杰,载药二氧化硅固体分散体的制备及大鼠体内药代动力学特征,2018

 

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来源:药事纵横