口腔崩解片因服用方便、口感好、起效迅速、生物利用度高等优点在口服制剂研发领域得到了 广泛关注，其制备工艺随着制剂技术的进步也得到了长足发展。针对口腔崩解片存在的问题，近年来大量新 兴制剂新技术也相继被研发应用，为新型口腔崩解片的制备提供了多种选择，也为新制备工艺的研发提供了新思路。

本文通过对近年来用于口腔崩解片制备的制剂新技术研究进展进行综述，为研发可满足不同临床 需要的口腔崩解片提供理论指导，为该剂型制备技术的进一步发展提供一定的参考与借鉴。

口腔崩解片( orally disintegrating tablets，ODT) 又称口崩片，系指在口腔内不需要用水即能迅速崩 解或溶解的片剂。该片剂要求在口腔内迅速崩解或 溶解、口感良好、容易吞咽，对口腔黏膜无刺激 性［1］。口腔崩解片中的药物主要通过肠道黏膜吸收，部分药物可以通过口腔黏膜吸收，具有吸收快、起效迅速和生物利用度高等优点。

口腔崩解片是近 年来研发的一种新型固体速释与速效制剂，已成为 继咀嚼片和分散片后片剂研究与开发的热点。该类 制剂不仅为速效制剂研发提供了新思路，也为特殊 患者的临床用药开辟了新途径，特别适合儿童、老年 人、患有精神疾病或者吞咽困难不愿配合的患者和 需在特殊环境作业的人员服用［2－3］。

国外研究人员从20 世纪 70 年代末开始研究制 备口腔崩解片，经过多年实践，目前应用于制备口腔 崩解片的制备技术与方法层出不穷，如冷冻干燥、喷雾干燥、湿法制粒压片、干法制粒压片、直接压片和 模制法等在生产应用中已十分成熟，也有文献对其制剂特点、临床应用、制备技术与工艺等进行了综 述［4－11］。近年来随着该剂型药品数量的增多，越来 越多的药物被研发为口腔崩解片，国外相关上市 品种有 60 多种，目前我国也有 30 余种批准上市， 主要品种见表 1。

随着口腔崩解片制备技术的不 断改进和创新，针对口腔崩解片普遍存在的载药量低、硬度小、口感差等问题，创新技术也呈多元 化发展。本文对近年来发展的口腔崩解片制剂新 技术进行综述，以期为制备工艺和技术的再创新 和优化提供参考借鉴，解决困扰口腔崩解片制剂 发展的相关问题，不断促进该剂型制备技术日趋完善。

1.  控制口腔崩解片载药量的制剂新技术  

1.1  直接压片法 

直接压片法是将药物和适宜辅 料充分混合均匀后不经过湿或干处理直接压片的制 备方法。该制备技术简单易于控制、高效低能耗、运行成本低廉，适于大规模生产，而且不同于常规的湿 法制粒压片和干法制粒压片法，可负载高剂量的药 物，是口腔崩解片提高载药量的重要方法［4］。

该方法制备出的口腔崩解片的质量主要依靠辅料本身的特性和辅料间的作用。因此，直接压片法对辅料性 质要求较高，除具备较强的崩解性能外，还要有较高的流动性和可压性。微晶纤维素( MCC) 分子结构 具有多个羟基，可压性和流动性好，且当 MCC 含量超过 20%时，崩解效果也较好，是直接压片法的常用填充剂，可加速口腔崩解片的崩解。

Gulsun 等［12］ 分别以低取代羟丙基纤维素( L-HPC) 为崩解剂， MCC 为填充剂，阿斯巴甜为矫味剂，硬脂富马酸钠为润滑剂。与药物混合均匀后，采用直接压片法制备得到呋塞米口腔崩解片。利用辅料自身特性和配比的优化，使其每片载药量可达 80 mg，甚至高于口服常规制剂的剂量。 

1.2  棉花糖技术 

棉花糖技术是以瑞士 Fuisz 公司 研发的 Flashdose技术为基础，利用独特的旋转机械装置将多糖类辅料通过闪溶和离心力的处理制成类似棉花糖的多孔绒状物，在快速熔融和旋转的同时形成多糖基质，部分多糖基质经重结晶后粉碎，与药物和其他辅料混合后直接压片，制成口腔崩解片。采用 Flashdose技术所得多糖基质改善了其 流动性和可压性，具有令人满意的机械强度，而且可负载大剂量的药物，但熔融基质时所需的高温限制了这种技术在热敏感药物口腔崩解片制备中 的应用［11，13］。 

1.3  3D 打印技术 

3D 打印是在计算机设定的参 数下将药物与物料粉末层层叠加打印，再以润湿 液黏结成型的制备新技术( 见图 1) 。口腔崩解片的 3D 打印过程简单快速，主要通过软件设计和特 定参数设置控制片剂性状和大小来实现制剂的个体化分剂量，可以制备出性能优良、剂量可控的片剂，为药物剂型设计在实现个体化医疗方面提供了 新的思路［14－15］。

Tian 等［16］将华法林钠、 D-蔗糖、预 糊化淀粉、聚维酮 K30、 MCC 和二氧化硅( 重量比为 1 ∶42．45 ∶46．15 ∶5．1 ∶4．9 ∶0．4) 混合作为 3D 打印机的 打印粉，使用预设参数准确打印制得 3 种不同剂量 的华法林口腔崩解片。

Fina 等［17］将 3D 打印技术与 激光烧结技术结合，在控制剂量的同时，通过调节激 光烧结的参数可以改变片剂的释药特性，当激光扫描速度达到 300 mm·s－1 时，含有聚乙烯吡咯烷酮 ( PVP) 的打印片具有更优的口腔崩解特性，能够在 4 s 内完全崩解。2015 年，癫痫治疗药物 Spritam作 为第一个采用 3D 打印技术生产的口腔崩解片被 FDA 批准上市，证实了 3D 打印技术制备口腔崩解片的可行性和准确性［17］。

2.  改善口腔崩解片口感的制剂新技术 

2.1  包合物技术 

包合物技术是将药物分子全部 或者部分包藏于另一种分子的空穴结构内形成复合 物的制剂技术。包合作用的外层分子以环糊精及其 衍生物最为常用。由于药物被包裹在包合物内，使 得药物不会直接接触味蕾，起到了掩味的作用。包合物技术制备的是一种制剂中间体，其可以继续与 其他辅料混合制备口腔崩解片。

Ainurofiq 等［18］在 不同摩尔比下，以 β-环糊精为包合材料通过共沉 淀、喷雾干燥法制成美洛昔康/β-环糊精包合物，然 后与羧甲基淀粉钠( CMS-Na) 、 MCC、甘露醇、硬脂富 马酸钠混匀，直接压片制得美洛昔康/β-环糊精包合 物口腔崩解片。该口腔崩解片克服了美洛昔康常规 剂型味苦、口感差的缺点，提高了患者依从性。 

2.2   固体分散体技术 

固体分散体技术是将药物 高度分散在适宜载体材料中形成固体分散体系的制 剂技术。该技术利用载体的包蔽作用减少药物在口腔内的暴露量，进而掩盖药物的刺激性味道，同时还能减缓药物的氧化水解，提高药物的稳定性。Song 等［19］将普伐他汀钠、碳酸氢铵和甘露醇的水溶液经 喷雾干燥制备普伐他汀钠固体分散体颗粒，再与其他辅料直接压片制得普伐他汀固体分散体口腔崩解 片，有效地掩盖了普伐他汀较强的苦味，而且崩解时 间为 12 s， 30 min 内溶出度可达 95%。 

2.3  离子交换树脂复合物技术 

离子交换树脂是 含有可以电离基团的高分子聚合物。在一定 pH 条件下，药物通过离子交换吸附在树脂上，形成药物树脂复合物。由于口腔内唾液量少，药物树脂复合物还未解吸附即刻便进入胃中，口腔内药物浓度低于 味觉阈值，产生掩味作用［20－21］。

Wu 等［22］使用乙醇 溶液作为离子交换反应介质制备莫沙必利离子交换树脂，以 L-HPC、 MCC、甘露醇为辅料经直接压片， 制备得到莫沙必利离子交换树脂口腔崩解片。该口腔崩解片崩解后所得药物树脂复合物在口腔内难以完全解吸附，因此可有效掩盖莫沙必利在口腔内的 苦味。药物树脂到达胃后与 H+ ， Na+ ， Ka+ 进行交换 解吸附，释放出药物，同时也可提高莫沙必利的溶 出度。 

2.4   微囊化技术 

微囊化技术是利用天然或者合 成的高分子材料为囊材，将药物包裹或者分散在高 分子材料中制成微囊或微球的制剂技术［23］。所得 微囊或微球可与崩解剂、矫味剂、润滑剂、填充剂等 辅料混匀后压片，制得口腔崩解片。天然高分子囊 材如明胶、海藻酸盐等因其稳定、无毒、成膜性好的 优点，是最常用的载体材料。近年来，合成高分子材 料也得到了迅猛发展，常用囊材有丙烯酸树脂( Eudragit) 、聚乳酸( PLA) 等。

采用微囊化技术制备的 口腔崩解片能够将药物包裹在微囊或微球内，有效 掩盖药物的不良气味，提高药物的稳定性。张艽等［24］以 Eudragit E100 为囊材，MCC 和交联聚维酮 ( PVPP) 为混合崩解剂，制备得到盐酸小檗碱微囊 口腔崩解片。所得口腔崩解片兼具微囊和口腔崩解 片的优点，盐酸小檗碱被包裹在 Eudragit E100 囊材中，起到了掩味效果。该口腔崩解片口感良好，平均 崩解时间为( 22±5) s，在 pH 为 1．0 和 2．0 的酸性介 质中 10 min 内溶出超过 70%。 

2.5  挤出法 

挤出法是用水溶性的聚乙二醇和甲醇的混合溶液把药物和辅料的混合物进行软化处 理，并通过挤出机或注射器排出软化的物料，得到圆柱形挤出物，最后使用加热的刀片将其切成均匀的小段得到片剂( 见图 2) ，也可将上述小段粉碎后进 行再压制得到相应片剂。

该方法所得口腔崩解片可 有效掩盖药物的不良味道。Rajan 等［25］将甲基丙烯 酸盐共聚物和不同比例的 Eudragit E100 采用挤出法对有强烈苦味的尼扎替丁进行掩味处理，成功制备得到了能够快速崩解的口腔崩解片，崩解时间为 34 s，药物在模拟胃液中15 min 溶出度为 99．5%。

3.  提高口腔崩解片硬度的制剂新技术

3.1  真空干燥法 

真空干燥法是以冷冻干燥法为 基础，在除掉非结合溶剂的初次干燥过程中，使用低气压，并保持温度在崩塌温度以上、平衡冷冻点以 下，使非结合性溶剂从固态经过液态转变为气态，而 非直接从固态升华为气态［6］。冷冻干燥法是研究最早的口腔崩解片制备方法，是将药物溶解或分散在适宜基质中，把制得的溶液或混悬液滴入一定模具，于低温低压下冻结成固体，经真空干燥条件处理直接升华除去水分制得。

冷冻干燥法制备的口腔崩 解片结构疏松、孔隙率大、密度小、崩解速度快，但片 剂硬度差、容易裂片、易磨损破碎，且对生产设备和生产条件要求严格，生产成本高［7］。与冷冻干燥法制得的口腔崩解片相比，经真空干燥法制备的口腔 崩解片孔隙率小，崩解时间略长，但其完整性更好， 硬度得到明显提高。 

3.2  固态溶液技术 

固态溶液技术也是基于冷冻 干燥法的一种衍生新技术，同样适用于热敏性药物。该技术制备出的口腔崩解片硬度明显高于冷冻干燥 法制备的片剂。该技术将明胶、果胶、黄原胶、羟乙基纤维素、甘露醇等骨架材料溶解在第1 溶剂中，降低温度至低于或等于第 1 溶剂的凝固点，冷冻固化 第1 溶剂后，加入第 2 溶剂置换出第 1 溶剂，挥发出 去残余的第 2 溶剂，得到具有高孔隙率的空白骨架， 再将药物溶液加入载有空白骨架的模具中，经真空 干燥除去相应溶剂后，制得口腔崩解片。

药物可以根据其溶解性选择在空白骨架制备前或制备后加 入。该技术对溶剂要求较为苛刻，第 1 溶剂需满足 能够溶解骨架材料，且与第 2 溶剂互溶，常用溶剂为 水和聚乙二醇等。第 2 溶剂应与骨架材料不溶，凝 固点低于第 1 溶剂，但挥发性高于第1 溶剂，常用溶 剂为无水乙醇和异丙醇等［8，26］。Gole 等［27］用明胶、 甘露醇、阿斯巴甜为骨架材料，以水为第 1 溶剂，无 水乙醇为第 2 溶剂，制得硬度明显高于普通冷冻干 燥法的氟哌啶醇口腔崩解片。 

3.3  微波辅助照射技术 

微波辅助照射技术是基 于模制法的一种新技术。模制法是口腔崩解片的常 用制备方法，是将药物粉末与辅料提前用水或者乙 醇润湿，压入模板中形成湿润团块，再经低压干燥， 或者将药物直接溶解或混悬在熔融基质中，常压下蒸发掉基质中的溶剂制得口腔崩解片。

该方法的缺点在于制备的口腔崩解片硬度一般较差，而且片剂硬度的提高常常使崩解时间延长、溶出速率降低。Kande 等［28］在模制法的基础上将初步制成的药片 经加湿处理后再进行微波辅助照射，制备得到拉莫 三嗪口腔崩解片，其硬度＞5 kg·cm－2，崩解时间＜30 s， 5 min 时体外溶出度几乎可达 100%。

Tanaka 等［29］以甘露醇、糖醇为稀释剂，利用微波辅助照射 技术制备得到含有鱼鳞苷 A( CFA) 和鱼鳞苷 B ( CFB) 的口腔崩解片。制备过程中，当微波照射 3 min 后，片剂温度可升高至 140 ℃，含甘露醇的湿 药片内部形成水蒸气，导致气孔膨胀，形成空泡状穴网，这些新形成的空泡穴网能够被水渗透，使崩解时 间＜30 s。而且在微波照射过程中形成的水蒸气也 使得部分甘露醇颗粒溶解，药片内部颗粒间形成新 的固态交联，降低崩解时间的同时，显著提高了口腔 崩解片的硬度。 

3.4  高压二氧化碳辅助技术 

传统制备工艺中，为 了制得良好硬度的片剂，口腔崩解片制备中需要经 过压制处理。高压成型往往会损坏片剂中用于掩味 和有持续释放功能的涂层颗粒。高压二氧化碳辅助技术是一种不依赖于高温、高湿和高压缩力的新制备技术。

Kobayashi 等［30］利用高压二氧化碳无毒、 不可燃且能够溶解药物和辅料的特性，在低压缩力 下对药物辅料混合物进行压片，然后通过高压二氧 化碳处理以降低聚合物辅料的玻璃化转变温度 ( Tg) ，使得聚合物粒子间相互交联，从而显著增加 口腔崩解片的硬度。而且该制剂新技术的出现也为 高温、高湿和高压条件下不稳定药物口腔崩解片的。

4.  结语  

虽然目前报道的口腔崩解片的制备工艺多种多样，但在实际生产中所使用的制备技术仍是较为经典的方法，这些制备技术虽工艺稳定，但也各有缺 陷，所得口腔崩解片普遍存在载药量低、口感差、硬度小等问题。

随着制剂新技术的不断引入和创新， 在口腔崩解片具体制备时可根据原料药的理化性质 与稳定性、辅料特点和实际临床用药特点与需求来 选择较为合适的制备技术与方法。在控制载药量方 面，可以选用直接压片法、棉花糖技术和 3D 打印技 术提高其载药量，但设计片重不宜过大，以免影响患 者用药依从性。

2007 年 FDA 发布的口腔崩解片指 导原则建议其重量不宜超过 500 mg。在改善口感 方面，除在处方中加入适宜的矫味剂之外，可采用包 合物、固体分散体、离子交换树脂、微囊化等制备新 技术达到掩盖药物的不良味道和沙砾感的效果。在 提高硬度方面，模制法联合微波照射技术和高压二氧化碳辅助技术可有效实现在低压缩力条件下显著 提高口腔崩解片的硬度。

近年来，大量制剂新技术不断涌现与发展，在已应用成熟的口腔崩解片制备 工艺基础上联合新的制剂新技术可明显改进口腔崩解片存在的一些问题，但也存在制备工艺较为复杂、 能耗成本高等局限性，部分制备工艺还处于实验室 研发阶段，将其应用于实际生产仍需大量研究工作要做。

随着制剂新技术的进一步发展和口腔崩解片相关制备技术的完善，有望研发出应用广泛、简单易行、节能低耗、稳定可控的可满足相关临床需要的口腔崩解片制备工艺。