问

一致性评价中经常出现体外溶出与体内生物等效性（BE）不吻合的情况。如何理解体外溶出、预BE与正式BE之间的相关性？

答：

所谓“溶出与参比制剂（RLD）一致或不一致”应当是指采用具有良好区分力和适当敏感度的溶出方法测定结果，抛开具体方法及其区分力孤立地泛泛谈论“溶出一致或不一致”是没有实际意义的，往往还会误导研发工作。一个有效的溶出方法应能发现并区分可能影响制剂生物药剂学行为的处方、工艺等关键参数的变化，如控制释放行为的关键辅料用量变化、难溶性药物活性成分（API）制剂中崩解剂或增溶剂的删除或用量降低等。如果一个溶出方法没有足够的区分力，检测不到上述因素导致的制剂释放行为变化，会“误认为”体外溶出一致，结果体内不等效；同时，如果溶出方法过于敏感，将微小的变化和正常的波动均被视为不同，可能会出现体外溶出不一致，但体内却等效的情况。

按照ICH Q8（人用药物注册技术要求国际协调会药物开发指导原则）和QbD（质量源于设计）理念，溶解性差的BCSⅡ、Ⅳ口服固体制剂以及缓释制剂溶出方法和限度应能反映其临床情况，而非单纯用于评估生产工艺的一致性。这就要求溶出方法应具有良好的区分力和适当的灵敏度。此方法的开发是某些制剂研发的关键之一，产品开发初期即需要建立合适的溶出方法，作为处方工艺筛选优化的研究工具，并被视为一项关键技术，一般不会对外披露，而且往往与最终质量标准中的溶出方法（称QC方法）有所不同。

开发溶出方法需要充分了解产品理化特性和生物学特性，尤其是API的pH-溶解性、pH-稳定性、吸收部位、吸收窗等，不同的API，上述特性也各不相同，具有区分力的溶出方法也不可能会千篇一律的是相同的“四条曲线”，FDA也并未要求必须四条曲线一致，而是强调要在最能反映内在质量的测定条件（pH值、区分力与敏感性）下溶出曲线与RLD一致。

事实上，有些品种真正具有区分力的并未在这四条曲线之中；或只要在具有区分力的一种测定条件下与RLD一致，也可比较好地预测其体内一致性；而有些品种甚至做到6条曲线一致，才好有把握预测其体内一致性。

 应当说，体外溶出测定条件与药物在体内的崩解、释放、吸收和消除情况存在巨大的差异，但具有良好区分力和灵敏度的溶出结果对体内BE的确具有一定的提示作用，当然也不是绝对的：在各种条件下，尤其是在合适的溶出方法下的溶出行为与RLD一致时，BE成功概率大；反之会比较小。有专家认为，体外溶出不一致而体内却生物等效的情况多发生在BE标准（80%～125%）的两端而不是中间。上述“溶出不一致的情况下BE才能通过”的案例，应当说是在没有筛选到合适溶出方法情况下的一个特例。

同样，预BE结论也不能完全代表正式BE的结论。预BE的主要目的是BE试验方法学的确认（包括采血点是否合适）和PK变异性的评估，并在一定程度上提示处方工艺的合理性。BE结论也是一种概率事件，预BE与正式BE的受试者人数差别较大，出现等效的概率也会不同，有时差别还会较大。所以也只能说，预BE通过时，正式BE通过的概率会较大；反之会比较小。BE成功的关键还在于产品本身，科学合理的处方组成和制备工艺是取得BE成功的基础。

对于高难度品种，扎实做好物质基础方面的工作可能是BE通过的“捷径”，与其通过一次次的预BE来优化调整处方，耗费大量的宝贵时间，不如在早期研发阶段下功夫，在充分调研相关信息的基础上，建立起具有良好区分力和适当敏感度的溶出方法，通过该方法获得与RLD溶出一致的关键信息，在该信息的反馈和指引下，不断优化处方和工艺，直至达到与RLD的溶出一致，必要时通过预BE，进而最终实现BE通过。

需要说明的是，影响BE结果的因素是多方面的，除产品本身外，受试者管理及采血环节、生物样品测定环节等均会对BE研究结果产生显著影响。对非CMC（药品的化学、制造和控制）各环节的严格控制和规范管理，排除非产品因素的干扰，对于确保预BE结果的真实客观性，为处方工艺的优化提供准确的信息和方向，确保最终的BE通过是非常重要的。