近年来，糖类药物研发日益受到重视。目前，糖类药物的适应证包括肿瘤、心血管疾病、糖尿病、艾滋病、流行性感冒、细菌感染等。但是糖类药物结构复杂，其质量控制和评价存在诸多难点，亟待攻克。

图为山东大学国家糖工程技术研究中心（国家药监局糖药物质量研究与评价重点实验室）科研人员在超净工作台进行细胞传代操作。

糖类药物优势明显

糖类药物的特性是由其在生物体内存在的位置、理化性质和生物学功能决定的。糖类化合物的基本特性包括：多羟基结构带来的高亲水性，可溶解于水，存在于细胞外围的水相中；与生物大分子相连形成糖缀合物，如糖脂、糖蛋白，进而发挥生物学功能；可参与生物信息传递等。

糖类药物最主要的特点是：大多数糖类药物发挥作用的部位在细胞表面而非细胞内。

首先，因为寡糖或糖复合物主要分布在细胞表面，参与细胞间及细胞和活性分子间的相互作用，这种相互作用与人体的生理和病理过程如受精、细胞的生长和分化、免疫应答、细菌和病毒感染、肿瘤转移等有关。而且，有时糖类化合物参与的这些过程往往是一系列生理和病理过程的第一步，如果第一步被阻断，有关生理病理过程就不能随之发生。因此，使用特定结构的寡糖阻止病原体表面蛋白质与人体宿主细胞膜表面寡糖的结合，成为研制新型抗菌、抗病毒药物的新思路；肿瘤相关糖抗原TN、STN、TF、STF等的存在也成为研制抗肿瘤糖疫苗的生物学基础，相关糖抗原作为肿瘤诊断和恶变的标志物已应用于临床检查。

其次，大多数糖类药物作用于细胞表面，不进入细胞内部，对整个细胞和机体的干扰要比进入细胞核、细胞质的药物小得多。就这一点而言，糖类药物应该是毒副作用相对较小的药物。因此，糖类化合物不仅可以作为治疗疾病的药物，也可以作为保健食品进行开发。

质量控制难题待解

糖类药物来源广泛，包括天然存在和合成的糖类化合物。天然来源的糖类药物包括植物来源、动物来源和微生物来源的多糖、寡糖、单糖和糖苷类。糖类药物结构复杂，组成往往具有不均一性，生物活性各异。同时，由于体内存在各种糖类，这些糖类对糖类药物的体内分析有干扰。糖类药物的上述特性给其质量控制和评价带来困难，造成糖类药物监管的复杂性。

不同来源的糖类药物，其杂质特点及质量控制的关注点也不同。

植物来源的糖类药物，除作为植物特有的活性多糖外，还容易受到与其共存的多糖如淀粉、纤维素等的污染，如何去除、检测和控制非活性多糖存在难点。不同的植物，如陆生植物、水生植物，其产生糖（寡糖、多糖）的结构不同，精确测定其结构，如单糖组成、糖苷键的链接方式、分子量的大小等，技术要求高、用时长。植物来源的糖类药物的结构、吸收率有时还与其生长阶段有关。

动物来源的糖类药物目前主要是糖胺聚糖类药物，这类糖类药物一般由重复的双糖单位组成，结构研究相对有规律可循，但质量研究和质量控制存在难题。如：动物原料的质量控制包括人畜共患病原体的污染控制和检测问题；不同制备工艺对糖类药物结构的影响（特别是修饰基团的脱落）问题；不同制备工艺造成多糖分子量分布差异问题等。

微生物来源的糖类药物因其存在方式不同也会造成质量研究和质量控制的差异。例如，作为微生物构成成分的多糖如香菇多糖、云芝多糖等，在制备过程中需要一定条件实现与细胞其他成分的分离，不同的制备工艺会影响产品结构和分子量分布，因此其结构和分子量分布是质量控制的重点。微生物来源的糖类药物的内毒素控制也是该类药物质量控制的重点之一。

化学合成的糖类药物，和其他化学药物一样，其合成工艺用到和产生的相关物质是质量控制的重点之一。

从结构看，单糖与寡糖类药物结构简单、明确、分子量单一，其质量控制可参照化学药品质量控制理念和方法。但多糖类药物分子量大，分子大小不均，有的具有不同的修饰基团（如肝素的硫酸基、乙酰基等），有的具有不同的末端结构（如不同的低分子肝素），其质量研究和质量控制难度较大。

从组成看，多糖类药物的组成分为构成多糖的糖单位的组成和不同分子量组分的组成。构成多糖的糖单位的组成及其链接方式对糖的性质和活性产生影响，如何在多糖类药物质量研究中建立适当方法分析和控制糖类药物的一致性是一个难点。多糖的生物活性与其分子量密切相关，控制多糖类药物不同分子量组分的一致性对糖类药物的质量控制也非常重要。

对于药品研发来说，研究药物的体内过程至关重要。对于小分子药物，特别是外源性小分子药物，建立体内过程的分析方法相对容易。但对于结构复杂、多组分组成的糖类药物来说，建立体内过程分析方法极具挑战性，所面临的问题包括服用过程中的酶降解、体内糖类成分的干扰、在体内与细胞和组织的结合等。

多向发力破题攻坚

糖类药物质量控制和评价固然存在挑战，但随着分析技术和仪器研发飞速发展，糖类药物质量研究和评价的难点终将被克服。目前，建议在以下方向发力：

加强糖结构分析方法研究。弄清结构是糖类药物研发的前提。分析单糖类药物和结构确定的寡糖类药物结构相对简单，但多糖类药物特别是未知的多糖类药物的结构确证难度较大。因此，加强多糖的结构分析方法研究至关重要。现在多糖的结构分析已有相应方法，包括单糖的组成、糖苷键的链接方式和构型、分子量的大小和分布分析方法等。这一研究方向的目标是实现方法的标准化、简单化和自动化。

应用糖类药物不同特性。不同的糖类药物有其自身特性，比如光谱特性、核磁共振波谱特性、电荷特性、旋光特性、显色特性等，这些特性均可应用于糖类药物质量控制，达到特异性控制糖类药物质量的目的。例如，旋光特性是糖类药物的固有特性，同为糖胺聚糖的肝素为右旋，而硫酸软骨素为左旋，其旋光度与其质量和纯度密切相关，该特性可反映糖类药物的质量属性。

开展杂质特点和制备工艺研究。如上所述，植物来源、动物来源、微生物来源和化学合成的糖类药物杂质特点不同，应进行系统研究，为制定不同来源糖类药物质量标准和审评原则提供依据。特别是动物来源的糖类药物，如肝素、硫酸软骨素，目前我国只有原料药和制剂标准，对于粗品没有质量标准和生产管理规范。粗品制备工艺和质量会影响原料质量，从源头控制糖类药物质量对保证最终产品质量至关重要。

开发体内分析方法。糖类药物体内的特异性检测和药代动力学研究固然是糖类药物研发的难题，但科学家们正在研究新检测技术，如生物探针技术、代谢标记技术等，取得一定突破，建立了糖类药物专属体内代谢评价方法和相关标准，如基于高正电荷荧光蛋白的新型生物相容性多功能糖胺聚糖探针技术、血清Glypican-3快速高灵敏度均相检测技术、基于代谢标记和DNA滚环复制糖链高灵敏度检测技术等。

研发标准品、对照品。糖类药物标准品和对照品的缺乏，也是影响糖类药物研发和质量控制的关键。我国对已上市糖类药物均研发出标准品，但正在研发的糖类药物缺乏标准品或对照品。事实上，每种糖类药物都应有标准品或对照品，若采用其他糖类药物的对照品，因结构不同会造成很大误差。研究制备糖类药物的标准品、对照品至关重要。

文｜山东大学药品监管科学研究院  王凤山