柠檬酸消毒液为Ⅲ类医疗器械，主要有效成分为柠檬酸，一般还可以包含乳酸和苹果酸，按照《血液净化标准操作规程》用于血液透析机内部管路的加热消毒。

一、柠檬酸消毒液的研发实验要求

1.产品性能研究（CH3.5）

（1）设计特征：需列明消毒液各成分及其组成比例，详细描述主要有效成分及其含量、各成分的功能，出具配方确定依据的研究资料，明确不同型号临床使用的差异、推荐使用的透析设备类型等。如产品主要有效成分包含柠檬酸、乳酸和苹果酸以外的特殊物质，应给出相应物质结构、参数和性能分析，以及针对性设计和验证的内容，证明其无危害。

建议列出产品所有成分（包括主要有效成分和水）信息，至少应包括：化学名称、商品名/材料代号、含量等。

（2）产品特性研究

包括外观、pH值、装量、产品主要有效成分（柠檬酸等含量）、有效期、对金属腐蚀性、杀灭微生物指标等。如产品主要有效成分包含特殊物质，或其他非同类已上市产品功能的，应规定相应物质成分、含量和使用性能。

消毒液接触的血液透析设备部件绝大多数为高分子材料，另有少量金属部件。金属耐腐蚀性研究符合《消毒技术规范》要求，可适当参考GB/T 38498-2020《消毒剂金属腐蚀性评价方法》全浸腐蚀性试验的规定。同时，结合目前常用血液透析机内部管路的材料，说明其耐腐蚀性研究结果的可接受性。建议选择主要有效成分最高使用浓度进行研究。

建议进行消毒液配方、各成分组成比例、推荐使用条件等确定依据和验证。根据说明书宣称的实验室杀灭微生物指标（至少包括枯草杆菌黑色变种芽孢ATCC 9372悬液法或载体法杀灭对数值），进行符合《消毒技术规范》要求的消毒效果试验研究，以及模拟现场消毒试验的研究方案和报告。研究内容可适当参考GB/T 38502-2020《消毒剂实验室杀菌效果检验方法》条款。应说明试验杀灭微生物的种类、试验方法、菌种选择、接种菌液的浓度、消毒结果等确定依据。杀灭微生物效果研究应选择主要有效成分最低使用浓度、最低使用温度、最短作时间进行验证。

（3）毒理学研究

建议至少开展急性经口毒性试验和微核试验。按《消毒技术规范》（2002版的2.3.1和2.3.8.4条款）中方法，适当参考WS 628-2018《消毒产品卫生安全评价技术要求》、GB/T 38496-2020《消毒剂安全性毒理学评价程序和方法》内容进行时，急性经口毒性试验应无毒性。微核试验应不致突变。

2.对血液透析设备消毒效果及相容性的研究（CH3.5或CH3.8）

给出主要有效成分最低浓度、最短作用时间、最低作用温度等最不利条件下，消毒血液透析设备程序的确认依据和消毒效果验证资料。至少包括模拟现场试验时，对枯草杆菌黑色变种芽孢杀灭对数值≥3.00。

出具临床使用条件下（作用时间、使用温度等），对血液透析设备使用性能影响的研究资料，包括：①消毒液与血液透析机上各部件及配件的相互影响（如温度或电导电极、流量监测装置等，是否会有影响）。②长期使用后对透析设备组件及管路的腐蚀性等。此外，对使用次数及进行研究依据及合理解释。

3.安全性研究（CH3.8） 

消毒液会包含柠檬酸、乳酸和苹果酸等酸性物质。为保证产品使用安全性，对适用血液透析机消毒、冲洗后管路内消毒剂残留应符合安全性要求。建议在最高主要有效成分浓度、单次最长作用时间等临床最严格使用条件下，采用经过方法学验证的方法，检测冲洗后即刻和再次使用前（观察是否存在消毒挂壁后脱离情况）的酸性物质溶出总量，并进行人体使用安全性评估。

4.有效期和包装研究（CH3.7）

给出所有型号规格装量产品有效期验证报告。根据GB 27949-2020《医疗器械消毒剂通用要求》规定，包装完好的产品有效期应不低于12个月。验证研究应从产品定型后开始进行。具体验证要求根据《消毒技术规范》（2002版的2.2.3条款）进行。可适当参考GB/T 38499-2020《消毒剂稳定性评价方法》内容。研究资料中应列明保存条件和保存时间。检测项目应包括技术要求中相应条款，如各主要有效成分含量（存放后含量下降应≤10%，且存放后主要有效成分含量均不应低于产品技术要求规定含量的下限值）、杀灭微生物指标、外观（包括有无颜色变化、有无沉淀或悬浮物产生）、装量、pH值、耐腐蚀性等。

开封后保质时间的研究。为确认说明书和标签中各型号、规格产品开封后，在实际使用环境下，经过一段时期仍然能够满足使用要求的最长存放时间，按照上述有效期验证检测项目（除外装量），给出研究报告。

此外，还建议检测包装的完整性。验证项目使用产品特性研究章节推荐的最高有效成分浓度进行。

出具包装材料生产企业资质、购销文件、包装材料标准和检测报告，列明包装材料的成分配方信息。包装验证报告项目包括：包装材料的物理、化学特性；包装材料与产品的适应性和密封性；包装材料所能给出的物理、化学保护；包装材料与标签系统的适应性；包装材料与贮存运输过程的适应性等。

5.产品技术要求（CH3.4.1）

5.1.产品型号/规格及其划分说明

列明所有型号、规格的成分及含量、装量、包装材料等，要求明确各规格型号的区别。

5.2.性能指标

包括外观、pH值、装量、产品有效成分（柠檬酸等含量）、有效期（如存放后主要有效成分含量下降应≤10%，且存放后含量均不低于规定含量的下限值以及外观、pH值）、对金属腐蚀性、杀灭微生物指标等。如使用特殊原材料，可以补充该原材料成分、含量、使用性能、残留物等规定。

5.3.检验方法

有关《消毒技术规范》和适宜的行业标准、国家标准规定方法，建议作为各性能指标条款对应的检测方法。

二、相关标准

1.《医疗器械监督管理条例》（中华人民共和国国务院令第739号）

2.《医疗器械注册管理办法》（国家食品药品监督管理总局令第4号）

3.《医疗器械说明书和标签管理规定》（国家食品药品监督管理总局令第6号）

4.《医疗器械通用名称命名规则》（国家食品药品监督管理总局令第19号）

5.《国家食品药品监督管理总局关于发布医疗器械产品技术要求编写指导原则的通告》（2014年第9号）

6.《国家食品药品监督管理总局关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》（2014年第43号）

7.《国家食品药品监督管理总局关于发布医疗器械临床评价技术指导原则的通告》（2015年第14号）

8.《总局关于发布医疗器械分类目录的公告》（2017年第104号） 

9.《国家食品药品监督管理总局关于发布医疗器械临床评价技术指导原则的通告》（2015年第14号）

10.《总局关于发布医疗器械注册单元划分指导原则的通告》（2017年第187号）

11.《卫生部关于印发<消毒技术规范（2002版）>的通知》（卫法监发〔2002〕282号）

12.《国家药品监督管理局关于公布新修订免于进行临床试验医疗器械目录的通告》（2018年第94号）

13.《血液净化标准操作规程》.陈香美.人民军医出版社.2010

14.GB 38850-2020《消毒剂原料清单及禁限用物质》

15.GB 27949－2020《医疗器械消毒剂通用要求》

16.GB/T 38498-2020《消毒剂金属腐蚀性评价方法》

17.GB/T 38502-2020《消毒剂实验室杀菌效果检验方法》18.GB/T 38496-2020《消毒剂安全性毒理学评价程序和方法》

19.GB/T 38499-2020《消毒剂稳定性评价方法》

20.YY/T 0316-2016《医疗器械 风险管理对医疗器械的应用》

21.WS 628-2018《消毒产品卫生安全评价技术要求》

三、主要风险

可参考YY/T 0316《医疗器械 风险管理对医疗器械的应用》制订文件。

应随风险管理报告一并附上包括风险分析、风险评价、风险控制概述管理资料。至少应包括：

1.产品安全特征清单；

2.产品可预见危害及危害分析清单（说明危害、可预见事件序列、危害处境和可能发生的损害之间的关系）；

3.风险评价、风险控制措施以及剩余风险评价汇总表。

对于风险分析和管理概述，应包括一份风险总结，以及如何将风险控制在可接受程度的内容。