专家解读

ISO 18562系列标准“医疗领域中呼吸气路的生物相容性评估”，已于2017年03月正式发布生效。在此标准发布生效之前，呼吸气路作为间接接触病人的医疗器械，一直按照ISO 10993-1标准进行生物相容性评价。这种与组织直接接触等同的评价方式会导致过度的测试，也会造成可能的有害物质没有被检测到。2018年8月，新版ISO 10993-1：2018-医疗器械的生物评估 第一部分：基于风险管理的评估和测试中明确指明：“对于和病人间接接触的气路组件，应当使用专属系列标准ISO 18562进行相关的生物相容性评估”。由此，ISO 18562标准成为有关气路产品生物学评估的黄金标准。

系列标准实施四年多来，大家都遇到过哪些问题？这些问题如何合理解决？笔者结合标准解读和实际经验进行解疑释惑。

一、气路类医疗器械生物相容性评估的一般原则是什么？

医疗器械的生物相容性评估是整个风险管理过程的一部分，所有的器械都应该评估生物相容性。评估并不意味着测试。厂商需要根据最终的配方、生产、应用和接触时间等，进行生物相容性评估和风险识别，得出是否需要任何额外测试的结论。例如，研发器械（部件或配件）与已评估过的器械（部件或配件），具有功能和材料等同性，则不需要进行额外测试。只有当一些局部影响不能用化学表征充分评估，或存在的化学物质没有足够的毒理学数据来进行风险评估时，才应该考虑进行生物测试。

为了尽量减少动物试验，必须对气路材料进行化学表征，鉴定、定量有关化学成分，并考虑进行毒理评估，推导出每种物质的允许接触量。如果患者每天接受的剂量低于该化合物的允许接触量，那么医疗器械就符合该文件的要求。如果剂量超过了允许接触量，但改变材料或生产工艺不可行，可以通过风险收益分析，确定利大于弊，那么器械也符合这一标准，但应在相应的文件中披露残留风险。

二、如果评估结果需要额外测试，测试的要求有哪些？

测试的选择首先应基于预期临床使用的最差情况。所有测试应根据公认的现有最佳实验室实践进行，需要质量体系符合高品质的要求，数据应由有能力的专业人员进行评估，并具有可追溯等数据完整性要求。

试验应在与临床相关的环境条件下进行。使用临床相关的流速和总流量，以及与临床相关的使用时间。

三、应该使用什么样品进行测试？一定要是终产品吗？

测试应该使用器械终产品、组件或者试制样品、正在评估的部件或配件。如果使用了试制样品(即用等效方法制造和处理的样品)，则应考虑试制样品与终产品或部件之间的差异是否会影响测试结果。如果使用试制样品代替终产品进行测试，则应通过描述两种产品之间任何的差异，以及每个差异不会影响终产品生物相容性的基本原理，来进行理论支持。

四、标准为什么规定颗粒物释放评估？颗粒范围和限度要求如何？

适中的颗粒物吸入肺部，最初会导致与肺功能下降以及呼吸系统窘迫(如咳嗽、呼吸短促和哮喘发作)增加有关。后期如果在肺部吸收，则对心血管系统也有影响，所以标准首先规定：所有涉及患者呼吸气体的通道内表面，都必须根据ISO 18562-2的标准，进行颗粒物释放的评估。由于小于0.5μm的粒子可以再次经过口鼻呼出，大于10μm的粒子大部分在鼻腔和支气管上部沉积，很少吸入到肺泡，所以颗粒范围定义为0.5~10μm。其中规定≤2.5μm的粒子不超过12μg/m3，≤10μm的粒子不超过150μg/m3，测试方法包含过滤称重法和粒子计数法。

五、标准为什么规定有机挥发物释放评估？具体的特殊要求有哪些？

由于超过允许接触量的有机挥发物（VOCs），会对病人产生毒性危害和健康风险，故所有气体通道都应评估VOCs排放量。至于是否需要测试，则由风险管理过程来评估。

• 标准目前只考察一般VOCs（沸点在50°C到260°C范围内的有机化合物），没有包含半挥发性有机物和极易挥发性有机物。限度要求根据器械的使用时间规定，短期接触器械：≤24小时低于360μg/d；长期接触器械：24小时内不超过360μg/d ，>24小时但<30 天不超过120μg/d；永久接触器械：24小时内不超过360μg/d ，>24小时但<30 天不超过120μg/d，≥30 天不超过40μg/d。

• 需要考察的材料一般只包含高分子材料，例如各种塑料和橡胶等（容易产生VOCs）。陶瓷或金属，不需要对VOCs进行评估和检测。如果检测到VOCs，则需要鉴定化合物并确定每种化合物的含量。对浓度低于2μg/m3的化合物（一般VOC的检出限），则不需要鉴定和识别。

六、标准对冷凝水中的析出物考察有哪些规定和要求？

如果医疗器械气路中会产生冷凝水，那么材料中的有机杂质和金属元素可能会渗入其中，被患者吸入后则会产生毒性危害和健康风险。所以根据ISO 18562-4标准，需要对有害浸出物的存在进行风险评估。

评估和测试时需要注意以下要求：

• 器械气路产生凝结水，并被患者吸入，是一种异常事件和不良临床实践，尽量在设计时就要避免。

• 只有患者可以接触到冷凝水的部分管路才需要进行测试。

• 如果医疗器械已经按照ISO 10993-1进行了组织接触的生物相容性评估，那么就不需要额外的析出物测试，例如气管插管。

七、FDA对呼吸气路的注册有哪些特殊规定和要求？

2018年6月，美国食品和药物管理局（FDA）宣布认可ISO 18562，作为联邦注册中的共识系列标准。不过FDA只是部分认可该标准，在某些方面列有特殊的规定和要求：

1、对于有源器械的呼吸气路，例如呼吸机等，需要额外考察一氧化碳、二氧化碳、臭氧等无机气体。

2、对于ISO 18562-4 凝析水中的可沥滤物分析，FDA不认可仅仅使用水作为提取溶剂，需要按照ISO 10993-18标准另外评估考察半极性和/或非极性溶剂的可浸提物研究情况。

对于ISO 18562暂未涉及的药械组合产品，例如含药雾化器，需要额外考察药物相容性以及相关部件的可浸提物/可沥滤物研究。

由于ISO 18562是全新的系列标准，所以大家在解读和使用过程中会有很多的问题和疑惑。如果本文没有涉及到的问题，大家可以留言提问，我们会尽快给予答复和探讨，以便大家正确理解和使用该系列标准，使自己的产品更快研发和注册，抢占市场先机。