变革中持续探索

探索中立足国情

——再谈我国药品上市许可持有人制度

Continuing Reform Based on National Conditions

—Insights on the Marketing Authorization Holder System in China

摘  要Abstract

2019 年新修订《药品管理法》将药品上市许可持有人（MAH）制度正式从法律层面确定，此后新修订《药品注册管理办法》《药品生产监督管理办法》《药品委托生产质量协议指南》等规章、指南对MAH 制度具体细化，构建了符合中国国情的MAH 制度。MAH 制度是贯穿整部《药品管理法》的主线，也是一项颠覆性变革，对监管理念和传统认知都带来了挑战。随着MAH 制度的推行，为更好地落实MAH 及相关主体责任，科学地做好变更管理，更好地设计跨境持有与生产等管理模式，应对跨省监管带来的挑战等，需要结合我国国情在实践中持续探索、不断完善，以实现释放创新活力，优化产业和行政监管资源配置，促进医药产业发展，同时满足公众用药需求的目标。

The newly-revised Drug Administration Law of 2019 formally established the Marketing Authorization Holder (MAH) system by law. Since then, the newly-revised Provisions for Drug Registration, Provisions for the Supervision and Administration of Drug Manufacturing, the Quality Agreements Guidelines for Drug Contract Manufacturing, and other regulatory documents have specified the details of the MAH system, and a MAH system tailored for China’s national conditions is taking shape. The MAH system is a central theme of the Drug Administration Law, and it is a fundamental change that challenges the regulatory concept and tradition. With the implementation of the MAH system, it is important to better implement the responsibilities of the MAH and related subjects, better manage changes, better design management of cross-border holding and manufacturing, meet the challenge of cross-provincial supervision and so on. We need to continue to explore and improve the MAH system in practice based on China’s national conditions in order to achieve the goals of facilitating innovation, optimizing the allocation of industry and regulatory resources, promoting the development of pharmaceutical industry and meeting public needs for drug use.

关键词Key words：MAH ；MAH 制度；资质要求；主体责任；跨境持有与生产

MAH; MAH system; qualification requirement; primary responsibility; cross-border holding and manufacturing

2019 年8 月26 日，伴随着新修订《中华人民共和国药品管理法》[1] 审议通过，在京津冀、江浙沪等十个省（市）历经四年试点的药品上市许可持有人（Marketing Authorization Holder，MAH）制度正式从法律层面明确，成为一项全国范围内通行的法律制度。作为新修订《药品管理法》确定的基本制度、核心制度，MAH 制度是贯穿全法始终的一条主线，法中共72 处提到MAH，并设有专门章节，集中规范MAH 的权利、义务和责任，充分体现了MAH 制度的重要性。2020 年，国家药品监督管理局发布新修订《药品注册管理办法》[2]《药品生产监督管理办法》[3]《药品委托生产质量协议指南（2020 年版）》[4]，2021 年发布《药品上市后变更管理办法（试行）》[5] 等规章文件，对MAH 制度具体细化，构建符合中国国情的MAH 制度。MAH 制度实施对于激发医药产业创新活力、促进专业化分工、优化资源配置、减少重复建设、提升监管效能等都具有非常重要的意义。但不可否认的是，作为一个创新制度，也给监管理念和传统认知、习惯带来了极大挑战。

1 MAH 主体类型

对于MAH 制度试点前， 我国究竟有没有MAH ？回答是肯定的，“有”。

试点前，MAH 只能是药品生产企业，采取的是药品上市许可与生产许可“捆绑式”（也称合并式）管理制度，毫无疑问，这种制度设计是符合当时国情和医药产业实际的；而十省试点和新法确定的MAH 制度，一定程度上是与国际通行做法更加契合的制度。

1.1 拓展了主体范围

MAH 从只能是药品生产企业，历经试点时的“药品生产企业、研发机构和个人”，发展到新修订《药品管理法》确定的“企业或者研制机构等”。我国约有5000 家药品生产企业，MAH 制度实施前，这些企业实际就是MAH，但是按照MAH 制度的设计，对持有人是有能力、资格要求的，这些要求使得原本是持有人的这些企业未必都能成为合格的持有人，那些没有产品研发能力的药品生产企业，随着产品的更新迭代或转为专注于药品生产质量的“代工企业”，或面临关停并转。根据新修订《药品管理法》第三十条，“药品上市许可持有人是指取得药品注册证书的企业或者药品研制机构等”[1]，实际上并未对“企业”的类型或性质进行限定，不禁引人思考，是否法律为药品批发企业等其他企业成为MAH 预留出一定的空间？新修订《生产监督管理办法》规定的B 类许可证颁发，一定程度上为现阶段对上述三十条的解读做了备注。

对于研发人员是否可以作为MAH，无论法律层面上如何规定，对现实都无大碍。若规定个人“可以”，大多也只是停留在政策层面，因为个人作为MAH 是要承担无限责任的，实践中很少有人愿意并勇于担当这种无限责任。加之个人成为MAH 同样要具备质量管理、风险防控和责任赔偿等能力，与其由个人承担无限责任，不如去注册公司由公司承担有限责任，这是法治社会必然具备的法律意识和选择。MAH 制度四年试点期间没有科研人员成为MAH，欧美日等发达国家和地区也鲜有自然人成为MAH 的情形，就是很好的例证。现行法将自然人（科研人员）排除在MAH 主体之外，以防范一些法盲“无知者无畏”的现象，也是基于国情的考虑。

MAH 扩大到药品研制机构，使得MAH 制度在鼓励创新方面独具了中国意义。MAH 制度试点和推行前，药品研制机构即使自己拥有非常雄厚的物质条件，独立完成了临床研究并取得新药证书，同时对产品上市后的市场前景充满信心，也不得不面临如下选择：①转让技术给药品生产者，由药品生产企业注册药品上市，取得药品注册证书；②自己投资建厂，建设生产车间、生产线，其投资成本、周期和风险都很大；③成为隐形持有人，表面上由药品生产企业持有药品，实际上与生产企业是代工关系，二者通谋以规避法律，此时不仅产权纠纷隐患高、质量风险大，而且监管成本高，监管效能也低。而MAH 制度下，药品研制机构可以选择与药品生产企业合作将产品合法推向市场。近几年来，在全国各大生物医药创新园区，很多创新药品的研究已进入或即将进入产业化阶段，研制者可以选择合同生产来持有产品并将产品推向市场，体现了MAH的轻资产化特征。因此，MAH 制度在鼓励创新方面具有十分重要的现实意义。

1.2 MAH 资质要求及审核

新修订《药品管理法》第二十五条第一款规定，“对申请注册的药品，国务院药品监督管理部门应当组织药学、医学和其他技术人员进行审评，对药品的安全性、有效性和质量可控性以及申请人的质量管理、风险防控和责任赔偿等能力进行审查；符合条件的，颁发药品注册证书。”第四十条规定，“经国务院药品监督管理部门批准，药品上市许可持有人可以转让药品上市许可。受让方应当具备保障药品安全性、有效性和质量可控性的质量管理、风险防控和责任赔偿等能力，履行药品上市许可持有人义务。”由上述规定可知，我国MAH 应当具备三大责任能力，即质量管理、风险防控和责任承担能力。

1.2.1 MAH 资质要求

《药品管理法》要求MAH 具备三大责任能力。其中，质量管理和风险防控能力属于管理能力。具备这两大能力，一则要求MAH 具有完备的质量管理和风险防控体系，二则要求MAH 拥有质量保证人才、药物警戒人才、药品管理政策与法律人才[6]，某种程度上类似于日本MAH 制度中的“三个人”，即总制造销售主管、质量保证主管、上市后安全控制主管。而责任承担能力属于赔偿能力范畴。由于研发机构作为MAH 具有“轻资产化”特点，难免让人担忧研发机构是否有责任赔偿能力，因此无论在MAH 制度最初被提出时，还是试点期间，MAH 对损害的赔偿能力都是社会各界关注的热点和担忧点。在试点期间，试点方案要求MAH 购买保险或者提供担保，同时市场上也开发了一些保险险种，比如药品质量综合责任保险、召回险等。但是，目前市面上保险或者担保条款设置的合理性、损害赔偿的范围，以及能否真正发挥赔付作用仍有待进一步观察和探索。

1.2.2 MAH 资质审核

《药品管理法》第二十五条第一款规定，药品上市申请人的“三大责任能力”和药品的“三性”（安全性、有效性和质量可控性）都具备了，才能获得药品注册证书，成为MAH。在药品注册过程中，国家药监局药品审评中心负责审查药品“三性”；国家药监局食品药品审核查验中心（以下简称国家局核查中心）及省级药监部门负责进行现场检查（研制、临床和生产），但其难以做到覆盖对“三大责任能力”全面审查。在简政放权、深化“放管服”改革的背景下，新设行政许可项目对MAH资格进行准入也不现实。如何解决现实中的资质审核问题呢？新修订《药品生产监督管理办法》第七条从适应当前药品监管实践的角度，要求委托生产的MAH 也应当在具备第六条第一款第一项、第三项、第五项规定的条件时，取得《药品生产许可证》（B 类）。也就是说，对于不具备药品生产能力的MAH，可以借助于受托方的药品生产条件，申请《药品生产许可证》。省级药监部门在审核发放B 类许可证时，应该更加关注这类MAH 的质量管理和风险防控能力，确保MAH“有人”“有制度”“有体系”。可以说，目前是通过省级药监部门发放《药品生产许可证》的方式，对药品MAH 的资质进行把关的。从各省份已出台的文件看，比如山东、海南、江西、湖南等省份，针对科研机构成为MAH 申请《药品生产许可证》的检查标准、是否需要现场检查等规定存在差异，有些省份在检查标准中未提及责任赔偿能力，有些省份则要求购买商业保险或者商业担保[7-10]。省级药监部门发放许可证时如何对责任赔偿能力进行审核，如何针对高风险和低风险品种对责任赔偿能力要求差异化等，是现阶段有待研究、统一和解决的问题。事实上，MAH 的责任承担能力不是一成不变的，而是不断变化的，如何确定MAH 的能力是实践中面临的难题，也是对传统监管思维的挑战。

可以肯定的是，《药品生产许可证》（B 类）的设置，明确了省级药监部门对MAH 的监管职责。同时，新修订《药品管理法》第一百四十四条第二款规定，“因药品质量问题受到损害的，受害人可以向药品上市许可持有人、药品生产企业请求赔偿损失，也可以向药品经营企业、医疗机构请求赔偿损失。接到受害人赔偿请求的，应当实行首负责任制，先行赔付；先行赔付后，可以依法追偿”。“首负责任制”的设立对产品损害的民事赔偿责任设置了制度兜底，既防止出现“因药品质量问题受到损害”无人担责的情形，客观上也传达了对相关主体建立药品供应链关系时应当具备供应商审核能力的潜在要求，夯实了主体责任。现阶段国情下，上述探索与实践无疑具有非常重要的现实意义。

2 药品委托加工（合同生产）政策的变化

MAH 制度试点前，按照法律法规规定，药品注册申请人必须自己拥有其所申报药品的生产能力，即在注册环节中不存在药品委托加工问题，申请人必须做到自行生产。这种规定造就了当时“冰火两重天”的局面——一边是申请人火热的建设场面，另一边则是闲置的产能。对申请人来说，临床研究的时间长、风险高，具有高度不确定性，投资建设不能短期获得回报，无形中增大了申请人的财务负担。药品注册上市后，当出现市场供不应求情况时，药品生产企业才可以选择委托其他药品生产企业加工药品（委托生产）。

而在MAH 制度下，在药品注册阶段申请人就可以选择自行生产或是合同（委托）生产，即可以选择投资建厂、建生产车间、建生产线自行生产，或选择与药品生产企业合作将产品推向市场。当政策给予MAH 一定的选择空间而非一刀切时，政策的科学性大大提升。

3 药品全生命周期质量责任的明晰

影响药品质量的因素很多，可以发生在药品全生命周期的任何一个环节，药品的研发者（设计者）、生产者、销售者和使用者（医疗机构）等主体分别应当承担相应环节的责任。但是药品安全事件的结果往往很难确证因果关系，也经常因为多“因”导致一“果”难以确证责任主体，出现各主体之间推诿扯皮不担责的现象。MAH 制度实施前，我国消费者（患者）对产品质量问题的传统认知习惯是大多归结或溯源到生产企业身上的；而MAH 制度下，MAH 对其持有的药品有不可推卸的责任，对外( 消费者/ 患者）理应承担“全责”，对内（供应链上各主体）依合同向过错方追偿。

3.1 MAH 的责任

新修订《药品管理法》第六条规定，“国家对药品管理实行药品上市许可持有人制度。药品上市许可持有人依法对药品研制、生产、经营、使用全过程中药品的安全性、有效性和质量可控性负责。”MAH 制度下，对责任的追溯应当逐步从以“环节”来划分变为以“产品”为主线，明确由MAH承担产品质量的责任，以保护患者权益；MAH 有权依据合同向药品供应链的责任方追偿。因此，MAH 应当具备审核药品供应链上各主体资质的能力，以及各环节的合规和履约管理和监督能力。

首先，MAH 作为事实意义上的“生产者”，应当基于《民法典》[11]《产品质量法》[12] 对产品缺陷致人损害承担无过错责任（属于民事责任），当然《产品质量法》规定的法定免责抗辩事由（比如狭义的药品不良反应属于“产品投入流通时的科学技术水平尚不能发现缺陷的存在的”）理应除外。同时《药品管理法》规定因药品质量致人损害实行首负责任制，即MAH、药品生产企业、药品经营企业、医疗机构都应当承担损害赔偿责任，并且由首先接到赔偿请求的一方承担先行赔付义务。先行赔付的一方再基于《民法典》《产品质量法》等法律规定进行追偿。

其次，MAH 及药品生产、经营企业、医疗机构都应当基于《药品管理法》《药品注册管理办法》《药品生产监督管理办法》等药事法律规章中规定的责任义务承担相应的行政责任和刑事责任。

3.2 委托责任

根据新修订《药品管理法》及相关规定，MAH 可以委托生产、销售、储存和运输，以及药物警戒工作等，MAH 也应当履行对与之关联的药品受托生产、经营、储存和运输等主体的“监管”义务。MAH 作为委托方与受托方药品生产、经营、储存和运输企业等之间构成委托关系，属于民事法律关系范畴。当受托方在委托方的授权范围内处理委托方事务时，其行为产生的后果，直接对委托方发生效力，即委托行为并不能通过合同约定实现转嫁责任的目的。对外，委托人要承担委托行为的后果；对内，委托方则依据与受托方的约定处理。

3.3 境外MAH 与境内代理人的责任

新修订《药品管理法》第三十八条规定，“药品上市许可持有人为境外企业的，应当由其指定的在中国境内的企业法人履行药品上市许可持有人义务，与药品上市许可持有人承担连带责任”。理论上，境外MAH 与境内代理人同样构成委托代理关系，属于民事法律关系范畴，连带责任也应当指民事损害赔偿的连带。但是《药品管理法》法律责任部分第一百三十六条规定，“药品上市许可持有人为境外企业的，其指定的在中国境内的企业法人未依照本法规定履行相关义务的，适用本法有关药品上市许可持有人法律责任的规定”。同时，2020 年8 月，国家药监局发布《关于境外药品上市许可持有人境内代理人管理暂行规定（试行）（征求意见稿）》[13]，其中要求代理人建立药品质量保证体系，实施追溯制度、年度报告制度，建立药物警戒体系等。这表明境内代理人实际上直接受到《药品管理法》等药事法律规范的约束，需要承担类似于境内MAH 对应的行政责任和刑事责任。

4 境内外MAH 与境内外生产

4.1 境内外MAH 与境内外生产的几种情形

MAH 制度实施过程中，基于MAH 和生产场地的差异，可能存在六种情形：①境内MAH，境内生产；②境内MAH，境外生产；③境外MAH，境外生产；④ 境外MAH， 境内生产；⑤ 境内MAH，境内外生产；⑥境外MAH，境内外生产。其中第①和第③种情形分别对应我国以往的国产药和进口药的分类。MAH 制度落地实施后，第②和第④种情形也应该可以实现，但是限于以往的实践和监管理念尚未转变到位，这两种情形目前尚无注册申报路径。要建立第②种情形的政策通道，有赖于MAH 的自身能力建设，以及我国药品国际检查资源和检查能力的提升；而建立第④种情形的政策通道，关键在于境外转境内生产的药品质量、管理和标准体系能否达到一致。2020 年，国家市场监管总局、国家药监局等多部门联合印发的《粤港澳大湾区药品医疗器械监管创新发展工作方案》[14]中提及,“ 支持港澳药品上市许可持有人、医疗器械注册人将持有的药品医疗器械在粤港澳大湾区内地9 市符合条件的企业生产”，这不失为对第④种情形的政策探索和突破。第⑤和第⑥种情形则更加复杂，需等待第②和第④种情形的政策通道顺畅实施后才有可能解决。

4.2 境内外MAH 与境内外生产的管理分析

从制度的设计和国际实践来看，MAH 制度淡化了进口药品和国产药品的区分，MAH（境外MAH 和境内MAH）可以境外生产也可以境内生产，可以单点生产也可以多点生产。对我国来说，做到这一点，无论在认知上还是实操层面上都是巨大的挑战和考验，应该结合国情逐步探索和开展，稳妥推进。

2020 年《药品注册管理办法》不再区分国产药品、进口药品，而统一称为中国境内上市药品，在管理上也强调境内生产药品与境外生产药品趋同。但是，境内持有、境内生产与境外持有、境外生产在监管模式上尚存在一些差异，具体表现在对MAH 的要求、品种注册检验、实施备案类变更、再注册、生产环节的检查、生产场地变更等方面。境内MAH 和境外MAH 还不能直接转化变更。境外MAH 如果希望将产品在境内生产，只能由境内申请人按照药品上市注册申请的要求和程序提出申请，即仿制药上市申请，同时符合条件的可以申请参比制剂身份。

目前我国以境内和境外划分MAH 类型及生产场地要求的做法，在全球范围内可谓“独创”，也因此造成了一些壁垒。譬如境内企业引进（license-in）境外产品或者在境外开展研发、生产时，即使境内企业实质上享有产品的上市和销售权益，但是因为生产场地在境外则只能作为代理人，而不是MAH ；另一方面，跨国企业生产全球布局，不同场地在制造过程中具有不同的优势和特点，但是对于境外生产的产品，其中国境内子公司不能持有而只能做代理人。事实上，对于第②种情形——境内MAH、境外生产，因其MAH 在境内，可对MAH“本人”实施有效监管，此时最大的挑战是我国境外检查力量能否与境外检查任务相匹配。虽然国家局核查中心从2011 年就开始实施境外药品生产检查试点工作，但以年度计划为主，检查频次远低于发达国家和地区在我国境内的检查频次，检查区域多限欧洲地区和亚洲国家，基于此，期望近期扩大境外药品注册核查和上市后检查还是不现实的。对于第④种情形——境外MAH、境内生产，由于药品生产活动发生在境内，监管部门能够更好地对生产场地和活动进行监管，对MAH 的管理则主要在于落实其代理人的职责。以上两种情形，理论上比第③种情形——境外MAH、境外生产监管风险低。

在全球制药产业链一体化的大环境下，为充分利用全球生产制造能力，充分发挥MAH 制度优势，应当通过加快境外检查员队伍建设、实施基于风险的核查，或者与ICH 成员国签订互认协议等方式，探索打通“境内MAH、境外生产”“境外MAH、境内生产”注册申报路径，以加快资源整合，提高资源配置效率。

5 MAH 制度的精髓

尽管我国MAH 制度的推行在鼓励创新方面具有十分重要的意义，但它却不是制度本身的精髓。MAH 制度的精髓在于通过专业化分工和协作实现资源优化配置，包括医药产业资源和行政监管资源的优化配置。专业化分工协作离不开各主体的契约精神和契约能力的建设和提升，离不开诚信体系的建立和完善。但是必须看到，目前我国的诚信体系正在建立、尚待完善，MAH 与药品生产企业、经营企业等主体存在着契约精神不足、契约能力低下的现象，因此新修订《药品管理法》第三十二条第三款规定“国务院药品监督管理部门制定药品委托生产质量协议指南，指导、监督药品上市许可持有人和受托生产企业履行药品质量保证义务”。可以看出，法律强制性要求药监部门加强行政指导，通过协议指南和模板来提升协议双方的契约能力，通过法律责任的追究来强化对契约的敬畏和契约精神的养成。

综上，MAH 制度是贯穿整部《药品管理法》的主线，也是一项颠覆性变革，对监管理念和传统认知都带来了挑战。伴随着MAH 制度的全面实施，药事主体之间责权利划分、药品全生命周期各项管理制度、监督管理等方方面面均面临着调整和重塑。为更好地落实MAH 及相关主体的责任，科学做好各类变更管理，更好地设计跨境持有与生产等管理模式，应对跨省监管带来的挑战等，MAH 制度应当在实践中立足国情、不断探索和完善，着力解决当前存在的困惑、难点和政策堵点。远期看，总体目标是体现MAH 制度的精髓，不断释放创新活力，优化产业和行政监管资源配置，促进医药产业发展，同时满足公众用药需求。

引用本文

邵蓉＊，谢金平.变革中持续探索　探索中立足国情——再谈我国药品上市许可持有人制度[J].中国食品药品监管.2021.06（209）：78-85.

邵蓉＊

中国药科大学药品监管科学研究院

SHAO Rong*

Institute of Regulatory Science for Medical Products,China Pharmaceutical University

谢金平

中国药科大学药品监管科学研究院

XIE Jin-ping

Institute of Regulatory Science for Medical Products,China Pharmaceutical University