2020年1月

 

颁布的最新的《药品生产监督管理办法》要求，委托他人生产制剂的药品上市许可持有人，应当按照本办法规定申请办理药品生产许可证。

 

2020年3月

 

国家药监局综合司公开征求《药品上市许可持有人检查工作程序（征求意见稿）》《药品上市许可持有人检查要点（征求意见稿）》意见

 

2020年7月

 

上市许可持有人生产许可证检查及证书颁发正式执行。

 

上市许可持有人检查是为了全面落实药品上市许可持有人对药品研制、生产、经营、使用全过程中药品的安全性、有效性和质量可控性的责任。

 

具体检查程序和检查内容，主要参考《药品上市许可持有人检查工作程序（征求意见稿）》、《药品上市许可持有人检查要点（征求意见稿）》。

 

本文主要根据经历的相关检查工作，总结分享关于检查的准备，过程关注点进行总结，供大家参考讨论。

 

一、PPT准备

 

根据《药品上市许可持有人检查工作程序（征求意见稿）》要求，持有人主要管理人员参加会议并就持有人基本情况、质量管理体系建立及运行情况、委托生产与经营、药品质量情况、上市后研究、药物警戒及责任赔偿等能力等进行介绍。那么在PPT制作时可以按照以上要求的板块进行介绍。理解要求介绍这些内容的目的，有的放矢的归纳总结对关注的板块进行介绍，可以让检查老师尽快了解他们想关注的一些信息。

 

二、体系迎检准备工作

 

根据《药品上市许可持有人检查要点（征求意见稿）》，对于上市许可持有人的检查，主要从机构与人员配置，药品质量管理体系建立，药物警戒体系建立，风险管理，上市后研究，文件记录管理，责任赔偿等方面对持有人进行全面的检查评估。确保持有人有充足的人力，健全的体系，较强的风险意识，充足的赔付能力，能够承担其药品的主体责任。除了检查要点中规定的内容外，还可能涉及GLP, GCP, GMP, GSP, GVP板块相关内容。所以在准备时，尽量全面，毕竟作为上市许可持有人需要对药品全生命周期进行管理。

 

01  机构与人员

 

1.1 —— 组织机构图。

检查公司组织机构图，确认公司配备了产品质量、生产、安全管理相适宜的组织机构

 

1.2 —— 部门及岗位职责。

相关部门，岗位职责是否清晰明确，并符合相关法规规定

 

1.3 —— 人员花名册。

确认是否配备足够数量并具有适当资质与能力的人员。

 

1.4 —— 关键岗位人员合同及履历。

质量及药物警戒管理人员的劳动合同及相关履历资料。关键人员是否为全职。关键人员指：法定代表人、企业负责人、生产管理负责人（如有）、质量管理负责人、质量受权人。

 

1.5 —— 人员培训。

关键岗位的培训确认，主要确认质量部门，药学或生产部门，药物警戒部门等。

 

1.6 —— 健康体检。

直接接触药品的定期健康体检证明。

 

02、质量保证体系

 

2.1 ——质量保证体系建立的全面性

 

2.1.1 ——是否建立了从药品研发，生产，经营等药品全生命周期各个板块的质量保证体系。应当根据上市许可持有人现有业务模块建立对应范围的质量保证体系（GRP, GLP, GCP, GMP, GSP, GVP等）。

 

2.1.2 ——各板块质量保证体系是否全面。是否履行上市放行职责。

 

2.1.3 ——是否建立了符合法律法规规定的年度报告制度，并按制度执行。

 

2.1.4 ——建立了符合法律法规规定的药品追溯体系与制度，按照规定向药品追溯协同服务平台提供完整、准确的数据；在销售药品时，应确保下游企业或医疗机构可进行有效追溯。

 

2.1.5 ——是否建立了检查指南中列举出的18项程序文件。

 

2.2 —— 持有人质量保证体系与受托方的质量保证体系的对接。

持有人应当起到药品质量的主体责任的作用，但是药品主要由CMO公司完成具体生产过程，生产全过程在CMO的质量体系下运行，怎么确保持有人对药品生产全过程及关键点的控制，需要建立一套可以与进行对接的体系。比如，CMO的偏差，变更，OOS等质量事件的由持有人审核，批准的具体流程。物料检查放行由持有人审核流程等生产各个模块，怎样建立持有人与CMO之间对接的流程。应当梳理出持有人对CMO生产产品的全方位的监管与对接流程，确保持有人的确起到了其主体责任的作用。

 

2.3 ——受托方管理

对受托方的资质确认，委托协议与质量协议，定期审核及评估报告，委托备案，是否有再委托行为等项目确认，确认对受托的管理是否符合法规要求。也应当有程序明确对受托方进行管理的策略和具体的细节要求。

 

2.4 ——变更管理

①建立变更管理程序，并进行分类管理。

②关键负责任人变更的管理程序建立。

③相关变更是否按照以上程序执行。

 

03、药物警戒管理

 

3.1 ——药物警戒体系，药物警戒体系文件，以及对体系文件的执行情况。

 

3.2 ——持有人是否建立了以下规章制度并严格执行，相关活动是否按规定完成了对应记录或报告。如委托其他企业开展药物警戒的，相关制度与受托企业的对应体系文件是否能有效衔接，包括但不限于：

①药品不良反应监测程序与报告；

②建立和保存药品不良反应监测档案的制度与档案；

③开展药品不良反应或者群体不良事件报告、调查、评价、处理的制度和记录；

④提交定期安全性更新报告的制度和报告；

⑤开展重点监测的制度和记录。

⑥委托其他企业开展药物警戒相关活动的，是否签署了符合要求的药物警戒委托协议。

 

3.3 ——持有人公开的联系方式及运行情况（包括网站、公开办公地址、联系方式的有效性）。

 

04、风险管理体系

 

4.1 ——风险管理体系

①上市后药品风险管理程序及计划；

②短缺药品停产报告制度及记录/报告；

③药品安全事件处置方案，培训和应急演练记录；

 

4.2 ——药品生产风险管理程序

药品风险管理程序检查，并强调与CMO之间对接的方式。

 

4.3 ——风险评估的工具与方法

是否针对不同的风险项目或数据选择相应的风险评估工具和方法。

 

05、药品上市后研究

 

5.1 ——对于附条件批准的药品，持有人是否采取相应风险管理措施，并在规定期限内按照要求完成相关研究，并按照要求提出补充申请、备案或者报告。

 

5.2 ——是否对已上市药品的安全性、有效性和质量可控性定期开展上市后评价并建立了对应程序，主动开展上市后研究，持续开展药品风险获益评估和控制。

 

5.3 ——是否建立并执行了有关制度确保持续开展药品安全性和有效性研究，并根据有关数据及时备案或者提出修订说明书的补充申请，持续更新完善说明书和标签。

 

5.4 ——是否建立了关于药品再注册的规定，并按规定执行。

 

5.5 ——是否建立了已上市药品变更研究及报送的规定，并按规定执行。

 

06、文件与记录管理

 

6.1 ——文件与记录管理程序

①文件的起草、修订、审核、批准、使用、撤销、复制及保管有专人负责；

②文件编号及版本控制保证文件的有效性及可溯性；

③对文件进行定期审核，保证其适用性；

 

6.2 ——现场文件及记录管理情况

是否能保证文件与记录真实、可靠、可追溯，包括但不限于纸质记录、电子数据、双方质量信息沟通记录等。

 

07、责任赔偿

 

7.1 ——近3年接受药品监督管理部门处罚情况。

 

7.2 ——对应药品侵权责任的商业保险购买情况。

 

7.3 ——对应药品侵权责任担保情况。

 

7.4 ——委托协议中是否规定了对应药品侵权赔偿责任；受托企业是否知悉民法中关于产品责任的有关规定，例如《侵权责任法》第五章中关于生产者、销售者、运输者及仓储者损害赔偿的有关规定，并有相关记录或证明。

 

由于持有人生产许可证的检查，涉及药品管理全生命周期的检查，会涉及药品研发，生产，质量，药物警戒，临床，医学，销售，财务，人事等多部门的检查，需要多部门共同协作才可以完成此项检查。其中部分部门也是GMP/GSP非相关部门，GXP相关法规意识相对薄弱，需要加强法规的培训，确认相关部门了解持有人相关法规要求。

 

根据检查内容，检查老师可能来源于不同的部门，如药品生产，药品经销，药物警戒等各个比较关键领域监管的老师，各个老师也会根据自己的分工着重检查自己负责且擅长的板块。虽然在检查指南中列出的内容比较概括，内容不算多，但是在实际检查中老师会根据自己的专长进行扩展，根据扩展的内容来看持有人在相关领域工作内容是否到位，是否有独立履行该板块工作的能力。

 

药品生产板块

 

对药品生产板块，除了以上内容外，老师可能也会产看具体的生产工艺，生产记录，分析方法以及产品稳定性情况，了解持有人上市产品的工艺复杂性，产品稳定性情况，判断产品可能存在的风险，也会和工艺质量人员沟通交流确认相关人员对产品的熟悉程度。对于CMO也可能会查看其生产能力，厂房布局，工艺设备情况等确认其受托生产能力，所以在检查前也要和CMO沟通检查时间，一旦需要CMO支持时，能够第一时间提供相关的信息。

 

药品经销板块

 

对于药品的经销板块，老师可能会看持有人经销模式，若存在委托经销，会根据GSP的要求的各个板块开展检查，那么对于关注经销板块的老师来讲，这个更像是一次GSP的检查，GSP相关的体系文件，委托经销的管理，经销商的质量协议，药品经销过程的温度数据，经销过程的药品追溯管理，持有人与委托经销单位的对接方式等都是经销板块的检查要点。

 

药物警戒板块

 

对于药物警戒板块，虽然作为上市许可持有人已上市产品会面临药品不良反应专项检查，但是在药品上市许可持有人的检查中，药物警戒也会作为非常重要的一个板块进行检查，一般也会单独安排专业老师对此板块进行检查（后续是否这个检查也会进行二和一的检查，也是可以考虑的一个方向）。这个也类似于不良反应专项检查，关注药物警戒体系的建立，不良反应监测与报告，不良反应档案建立，年度报告情况，风险管理计划等。除了查看体系也会抽查具体的实例进行确认。

 

上市研究板块

 

对于上市后研究板块，可能需要医学事务或临床相关同事的参与，介绍产品的特性，对于上市后研究的主要内容和相关的计划。对于责任赔偿部分，会具体查看每个产品的保险购买情况，对于责任赔付条款内容进行确认，确保持有人有对应的责任担保能力。

 

总结

 

总体来讲上市许可持有人的检查是对持有人总体能力的评估，它不像专项检查，只关注一块内容。它会涉及多个板块，虽然检查时间不长，检查内容不深，但是对于各个专业的检查老师来讲，他们大概看下公司的体系和几个实例，也会大概判断出公司对应板块的实力。所以需要各个板块均要引起重视，不论检查要点讲的什么内容，都应当根据自己迎接各自板块专项检查的水准做好准备。最终各个板块全面的实力展示，才能顺利完成上市许可持有人的检查。