较传统制药行业而言，生物制药生产过程中的质量管理面临着更大的挑战，生物制品在实际生产和质量管理过程中的某些领域存在更大的风险和影响。原因是生物制品更脆弱、更易产生免疫原性、对外部环境更敏感，需要更加严格和有效的微生物和无菌控制手段，而不仅仅是终端过滤或者照射那么简单；所有生物制品都是复杂混合物，需要更加准确的生产工艺和更多的控制，需要进行相容性、提取物、浸出物研究并确保动物源物料无传染性海绵状脑病感染的风险等。

生物制药中的风险评估的挑战

在生物制药生产中，微生物污染通常是最大的总体风险。在生产保持时间内影响微生物繁殖风险的主要因素是过程中材料的促生长特性，初始生物负荷水平和储存条件。通常，当对特定制造地点执行风险排名时，很少观察到微生物失效事件，并且类似的事件在未来也很难预测。当对潜在风险进行评分然后进行排名时，这一项非常具有挑战性。

药品生产过程质量风险产生的原因

一、药品生产管理漏洞

硬件方面：厂房设备没有有效维护、物料管理混乱、现场卫生条件不符合要求等。

软件方面：企业不重视GMP工作，把认证视为形式，制度形同虚设，不进行有效的验证。文件制定缺乏可操作性。批生产记录不完整。不按照工艺规程要求进行生产。生产过程中偏差不进行分析。

人员方面：培训工作没有深入开展。岗位职责不能有效贯彻。自检工作不认真。

二、生产过程控制技术水平落后

产品在生产过程中的质量控制需要技术的支持。譬如对于非固体制造、固体造粒工艺，灭菌工艺由于封闭型生产，其中每个工序的制造结果无法及时检验来确认，只能等到整个制备过程结束后才能进行检验。在控制技术水平落后的情况下，对于此类生产过程中的控制只能靠操作者对工艺参数的监视和控制。

三、药物自身的特殊性

药物自身的特殊性包括一下几点：第一，与生命有关系。生命是最基本的权利，无论在公众的意识上还是国家的意识上都是如此。第二，专业技术性强。非药学专业技术人士对药品难以做出判断。第三，消费者低选择。公众一般都不可能自行诊断疾病和选择使用药品，其消费选择的范围很窄。第四，小费者迫切性。只有药等病人，不可能病人等药品。第五，价格缺乏弹性。在患病的群体中，药品属于必需品，药品的价格变化不会影响公众对药品的需求。

生物制药生产过程质量风险管理措施

我国新版GMP提出了质量风险管理的基本要求，明确企业必须对药品的整个生命周期根据科学知识和经验进行评估，并最终与保护患者的目标相关联，质量风险管理过程中，企业努力的程度、形式和文件应与风险的级别相适应，以下是生物药生产质量风险管理的流程：

1、建立质量风险管理评估小组

小组成员应由所有相关领域的专业人士组成，拥有足够的专业知识以及对风险评估有全面的了解，能够利用各种风险评估工具对风险事件进行评估，并确保控制措施的有效执行，从而达到降低风险的目的。

2、风险确认

按照生物制品的生产流程，收集每个工序的具体操作步骤中涉及的参数，如：温度、时间、搅拌速度、压力、PH值等，对每个工序可能发生的偏差进行描述。

3、风险分析

从偏差导致危害结果的严重性、可能性、可测性方面对风险进行判断，并分析导致偏差发生的原因及目前现有的控制手段。

3.1  严重性：偏差导致结果的严重性分析：

3.2 可能性：由于偏差发生原因导致偏差发生的可能性分析：

3.3 可测性：利用现行的控制方法检测到偏差发生原因的可能性分析：

4、风险评估

是根据所给的风险标准对所确认的和所分析的风险因素进行风险级别评分，即根据风险优先数确定风险等级。（风险优先数=严重性x可能性x可测性）

风险等级的判定标准：

低风险（可接受风险）1-8

中等风险（必须采取控制措施）9-36

高风险（必须立即采取控制措施）37-125

5、风险控制

包括为了降低和/或接受风险所做的决定。风险控制的目的在于将风险降低到一个可接受的水平。

5.1风险降低

当质量风险超过了其可接受水平时，所采用的质量风险降低和避免程序。即对已发现的风险采取措施。

5.2风险接受

可以认为已经应用了最佳质量风险管理措施且质量风险也降低到了一个可接受水平。如果认为风险未得到有效的控制，评估小组应制定新的控制措施，直至风险被接受。

6、风险交流

是指在采取了风险控制措施以后，需要通过实际的生产或操作来检查上述风险控制的措施是否有效，是否可以将风险降低至预期可接受的等级。

7、风险回顾

在完成风险确认、评估和分析并采取相应控制手段以后，企业需要对整个质量风险管理的执行情况及年度风险审查的结果和改进计划在组织内部进行协商与沟通。协商与沟通主要应该包括以下几个方面：一是将识别的结果以文件的形式固定下来，并得到质量负责人的批准；二是对包括一线操作人员在内的全体管理与技术人员进行培训和考核，使其掌握生产过程中需要控制的关键环节。质量监督人员与风险管理人员对生产过程中的质量风险的控制情况进行监督，发现偏差进行及时的记录和处理。三是在确保识别出的风险因素全部得到控制的情况下，对生产出的产品指标检测情况、生产过程的工艺控制情况和生产过程中发生的偏差以及偏差的处理等信息进行分析，确认是否出现新的或原来没有识别出的偏差。如果有，则重新执行风险识别的过程。

风险评估的法规要求

生物制药生产中的风险评估和减少分析的具体法规必须遵循QRM国际协调会议（ICH）Q9和ICH Q10，以进行高级质量管理的风险监督。监管部门期望风险评估作为单个质量体系的一部分进行的，包括主动体系（例如培训计划，自我检查，变更控制，确认等）和被动系统（例如偏差，不合规格，供应商投诉等等。）。

生物制药商应该将时间和资源投入QRM流程中，因为QRM结果最终可能会减少测试，审核，控制等。尽管QRM不应完全用于避免工作，与不使用QRM并平等解决所有风险相比，它可以减少时间和所需的工作。

生物制品原材料风险管理

生物制品是采用生物技术制备而成的具有活性的药品，其生产工艺复杂且易受多种因素影响；生产过程中使用的各种材料来源复杂，可能引入外源因子或毒性化学材料；制品组成成分复杂且一般不能进行终端灭菌，制品的质量控制仅靠成品检定难以保证其安全性和有效性。因此，对生物制品生产用原材料和辅料进行严格的质量控制，是降低制品中外源因子或有毒杂质污染风险，保证生物制品安全有效的必要措施。

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