摘 要Abstract

国内外监管机构对于调释制剂仿制药的生物等效性研究发布了相关指导原则。本文通过对国家药品监督管理局、美国食品药品监督管理局和欧洲药品管理局相关指导原则汇总分析，以期为我国调释制剂仿制药研发提供参考。

Drug regulators in China and abroad have issued various guidelines for the bioequivalence study of modifiedrelease generic drugs. This article summarizes and analyzes the relevant guidelines of NMPA, FDA and EMA, in order to provide reference for the research and development of modified-release generic drugs in China.

关键词Key words

调释制剂；仿制药；生物等效性；监管

modified-release formulations; generic drugs; bioequivalence; regulation

调释制剂是活性成份的释放速率、释放部位或释放时间与普通剂型不同的一大类制剂, 如缓释制剂、迟释制剂等。近年来，调释制剂发展十分迅速，由于该类制剂具有给药次数少、血药浓度波动小、给药途径多、刺激性小、安全等优点， 越来越受到临床的重视[1]。国内外监管机构相继发布了调释制剂生物等效性研究相关指导原则。本文通过对国家药品监督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）、欧洲药品管理局（European Medicines Agency，EMA） 和美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）有关调释制剂仿制药生物等效性研究的设计、实施和评价进行汇总分析，以期为我国调释制剂仿制药的研发提供参考。

1 相关指南发布情况

我国未针对调释制剂生物等效性研究发布单独的指导原则。《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》[2] 对调释制剂的生物等效性研究提出了总体要求，但并未针对不同剂型进行差异化要求。《中国药典》2020年版四部通则“9011 药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则”[3] 中提出了缓释制剂和迟释制剂的生物等效性研究要求。FDA 发布的Guidance for Industry: Bioequivalence Studieswith Pharmacokinetic Endpointsfor Drugs Submitted Under an ANDA[4] 包含了调释制剂仿制药生物等效性研究的总体要求。根据FDA SUPAC-MR[5] 指南，调释制剂主要包括缓释制剂和迟释制剂。此外，对于部分调释制剂， 个药指南（Product-Specific Guidances for Generic Drug Development）中提出了具体试验设计和要求。EMA 于2014 年发布了《调释制剂的药代动力学和临床研究指导原则》（Guideline on the Pharmacokinetic and Clinical Evaluation of Modified Release Dosage Forms）[6]， 阐明了包括缓释、迟释、多相释放、皮下/肌内储库型等不同剂型的调释制剂仿制药生物等效性研究的设计、实施和评价的一般原则。

2 试验设计

对于生物等效性试验的受试者，各监管机构要求基本一致，即一般采用健康受试者，但如果因安全性原因无法采用健康受试者，则可以在患者中进行多次给药试验。

NMPA 要求调释制剂仿制药需在空腹及餐后生物状态下证明与参比制剂的生物等效性， 餐后试验应进食高脂（ 提供食物中约50% 的热量）高热（800~1000kcal）饮食[2]。推荐进行一项单剂量、非重复性的空腹等效性试验及—项单剂量、非重复性的餐后等效性试验。由于单次给药试验被认为在生物等效性研究中更敏感，一般不推荐进行多次给药研究。但若出于安全性考虑需采用患者进行研究时，可在多次给药达稳态后进行生物等效性研究。对于迟释制剂，由于食物可能影响肠溶包衣制剂中的活性物质吸收，强调了必须进行餐后等效性试验。

FDA 同样仅要求调释制剂仿制药进行单次给药的空腹及餐后生物等效性试验。可采用单剂量、两周期、两制剂、两序列交叉试验设计进行餐后生物等效性试验。对于参比制剂说明书中可将药物撒拌于柔软食物上服用的调释制剂，FDA 还要求进行撒拌生物等效性研究，即分别将2 种制剂撒拌于说明书中的柔软食物上（如苹果酱），其余操作同空腹生物等效性研究的要求。

EMA 对于不同剂型的调释制剂提出了不同要求。总体而言，对于大部分剂型的调释制剂仿制药，除了需进行单次给药的空腹和餐后（口服制剂）试验外，还需进行多次给药的生物等效性试验。具体而言，对于缓释制剂，需进行单次给药的空腹及餐后生物等效性试验，以及多次给药的空腹生物等效性试验。单次给药试验可采用四阶段交叉试验设计，即受试制剂和参比制剂在空腹和餐后条件下分别给药，或分别在空腹和餐后条件下进行双交叉试验。EMA 认为， 除非药物没有蓄积（第一次给药AUC0-τ 可覆盖AUC0-inf 的90%），否则缓释制剂的生物等效性评价需进行多次给药试验。多次给药试验一般在说明书建议的给药条件下进行。若说明书未强调用药食物伴随情况，则需在空腹状态下进行。多次给药试验应通过比较每种制剂的至少3 次给药前浓度证明已达到稳态。对于迟释制剂，一般情况不需进行多次给药试验，仅在单次给药的空腹及餐后试验中证明等效即可。对于多相释放制剂如双相释放制剂、脉冲制剂等，生物等效性试验所需的研究类型和数量需与相同释放机制的调释制剂一致。对于肌内/ 皮下储库型制剂和透皮药物传输系统，一般均需进行单次和多次给药的生物等效性试验，除非在最高规格进行的单次给药研究中证明药物几乎无蓄积时，可免除多次给药试验。透皮药物传输系统的试验中，受试制剂与参比制剂的使用部位还需相同且标准化。透皮药物传输系统由于制剂使用特点，还需证明受试制剂与参比制剂具有相似或较低程度的局部刺激性、光毒性、致敏性和相似或更好的皮肤黏附力。因此在透皮药物传输系统的比较等效性试验中，EMA建议纳入皮肤耐受性、刺激性、致敏性、潜在的光毒性作用、黏附力进行评估，以确认在安全性方面的相等性。

3 试验规格

NMPA 和FDA 均建议采用最高规格进行生物等效性研究。若其他规格制剂的活性和非活性组分组成比例与试验规格的受试制剂相似、其他规格制剂的释药原理与试验规格的受试制剂相同、各规格制剂体外溶出试验结果相似，则可以认为调释制剂的其他规格与相应规格的参比制剂具有生物等效性。

EMA 对于生物等效性研究试验规格有更为细化的要求，且对于部分剂型的调释制剂仿制药要求多个规格进行生物等效性研究。对于仅需在一个剂量下进行的生物等效性研究，如果原研的药代动力学为线性，则采用最高规格进行试验；如果原研的药代动力学为非线性，则采用最敏感规格进行试验。对于单一制剂单元的缓释制剂和迟释制剂， 如果说明书要求空腹服药或不考虑进食，则需所有规格进行空腹单次给药试验，或采用涵括法选择剂量。餐后单次给药试验应选择最高或最敏感规格。如果说明书的给药方式建议在餐后状态下服用，则应在所有规格下进行餐后单次给药试验（或采用涵括法选择剂量），并选择最高或最敏感规格进行空腹单次给药生物等效性研究。如果迟释制剂受试制剂的其他规格不符合豁免条件或不同规格制剂形状不同，则应选择2 个能够代表极端差异的规格进行空腹/ 餐后等效性试验。缓释制剂的多次给药试验可仅在最高规格下进行。对于多制剂单元的缓释制剂和迟释制剂，若各剂量处方组成成比例、制剂中所含微粒完全相同且溶出相似，可仅采用最高或最敏感规格进行上述试验。对于肌内/ 皮下储库型制剂，如果不同规格的制剂组成成比例且溶出相似，仅需在一个规格下进行等效性研究。剂量应根据药代动力学线性及安全性选择。如果不同规格的制剂组成不成比例，可采用涵括法选择剂量。如果参比制剂仅有一个药物浓度，而不同剂量是根据注射的体积改变，且剂量比例性已得到证明，则生物等效性试验选择任一规格即可。若因安全性原因而无法在健康受试者中采用有效治疗剂量，可选择非治疗剂量进行试验。对于透皮药物传输系统，当受试制剂有多个规格时，若不同规格配方组成相同、贴片有效表面积的剂量成比例、最低规格可视为最高规格的部分面积且溶出相似，生物等效性研究在最高或最敏感规格下进行。若在最高规格下有安全性或耐受性方面问题，对于贴片尺寸成比例的制剂可选用较低的规格。

4 评价标准

NMPA 用于评价生物等效性的药代动力学参数主要包括Cmax、AUC0-t、AUC0- ∞，稳态研究包括AUC0-τ、Cmax,ss。特定情况下，可能需要增加部分暴露量指标来观测早期暴露值。此外，Tmax 也是评价吸收速度的重要参考信息。

FDA 除上述生物等效性评价指标外，在个药指南中对于特殊调释制剂还有其他具体要求。例如，萘普生钠缓释片[7]，由于该药旨在快速起效且具有持续作用，FDA 特别建议确保受试制剂和参比制剂之间的Tmax 相当。在酒石酸唑吡坦缓释片空腹生物等效性研究中，FDA 个药指南（Product-Specific Recommendations for Generic Drug Dev elopment .Guidance on Zolpidem）[8] 建议采用AUC0-1.5、AUC1.5-t、AUC0-inf以及Cmax 作为生物等效性评价指标，其中AUC0-1.5 和AUC1.5-t 分别评估开始睡眠和睡眠维持阶段的药物生物利用度。部分AUC（partialAUCs）同样应用于多相释放制剂如盐酸哌甲酯缓释片[9] 等的生物等效性评价中。

EMA 对于具有蓄积的缓释制剂，单次给药试验的生物等效性评价指标为AUC0-t、 AUC0- ∞、Cmax，多次给药试验的生物等效性评价指标为AUC0-τ、Cmax,ss、Cτ,ss。无蓄积的缓释制剂的生物等效性评价指标为AUC0-t、AUC0- ∞、Cmax、partialAUCs。迟释制剂的生物等效性评价指标为AUC0-t、 AUC0- ∞、Cmax。多相释放制剂单次给药试验的生物等效性评价指标为所有释放相的AUC0-t、 AUC0- ∞、Cmax、partialAUCs，多次给药试验的生物等效性评价指标与缓释制剂相同。对于迟释制剂和多相释放制剂，还建议评估Tmax 的差异，受试制剂与参比制剂的中值Tmax 及其范围应没有明显差异。透皮药物传输系统的生物等效性评价指标与缓释制剂相同。

一般情况下，上述参数几何均值比值的90% 置信区间数值均应位于80.00%~ 125.00% 范围内。

5 结语

随着科学的进步与制药工艺的发展，调释制剂渐渐成为国内外医药产品的研究重点。虽然各监管机构对于调释制剂仿制药生物等效性研究的总体目标一致，但在具体要求上还有所差异。且不同剂型的调释制剂由于释放特性差异，在生物等效性研究中也存在不同考量。研究人员需根据药物及制剂特点进行试验设计，以充分表征受试制剂和参比制剂的药代动力学特征，进而获得等效性信息。

第一作者简介

马婧怡，硕士，国家药品监督管理局药品审评中心，工程师。专业方向：药品技术审评