摘  要 / Abstract

 

自 2020 年开始，新型冠状病毒肺炎疫情导致大量常规 GMP 现场检查工作无法正常进行，非现场检查成为替代现场检查以保证企业合规的监管途径。非现场检查具有其特有的优势，如节约监管成本、 充分利用检查资源等，但对大多数检查方以及企业来说，这一全新的模式也带来了巨大的挑战，例如缺 乏最直观的资料、需要检查方与企业密切配合等。本文旨在对美国 FDA 和欧盟 EMA 的非现场检查指 南进行分析，研究如何应对这些挑战，最后提出对我国推进非现场检查工作的启示。

 

Since 2020, the COVID-19 pandemic has caused a large number of routine GMP on-site inspections to be unable  to proceed normally. Remote inspections, or distant assessments have become a feasible regulatory alternative to on-site  inspections to ensure compliance. Remote inspection has its own unique advantages, such as saving costs and making full  use of inspection resources. However, for most inspectors and manufacturers, this new regulatory approach also brings  challenges, such as the lack of first-hand information and the need for close cooperation between inspectors and the facilities.  This article aims to analyze FDA and EMA guidelines on remote inspection, study how to deal with the relevant challenges, and  finally put forward suggestions for promoting remote inspection in China.

 

关 键 词 / Key words

 

非现场检查 ；远程检查 ；现场检查 ；GMP 检查

 

remote inspection; distant assessment; on-site inspection; GMP inspection

 

现场检查是保证生产企业等主体质量 体系合规最重要的手段之一。在新型冠状 病毒肺炎疫情期间，由于交通封锁、疫情 防控等多种原因，导致检查员无法到现场 开展工作。因此，各国政府都在探索合适 可行的方式来代替现场检查。 

 

2020 年 3 月，美国 FDA 宣布在新 冠疫情期间将压缩常规现场检查，并加大 非现场检查力度。2021 年 4 月，FDA 正 式发布远程检查指南《COVID-19 期间 药品生产设施和生物研究监测设施的远程 交互式评估行业指南》（Remote Interactive  Evaluations of Drug Manufacturing and  Bioresearch Monitoring Facilities During  the COVID-19 Public Health Emergency:  Guidance for Industry）[1]，对远程检查和 评估给出官方指导。欧盟 EMA 在新冠疫 情期间也出台了《GMP/GDP 以及 PMF 远 程 检 查 指 南 》（Guidance Related to  GMP/GDP and PMF Distant Assessments）[2] 等文件，用以指导非现场检查工作。在 此背景下，各国政府也将非现场检查措 施逐步落地。例如，FDA 对我国佛山拜 澳生物科技有限公司、EMA 对浙江京新药业股份有限公司等企业开展了非现场 检查 [3]。 

 

我国药品监督管理部门也已布局研 究非现场检查的可行性。2020 年 7 月， 国家药品监督管理局食品药品审核查验 中心成立境外非现场检查研究工作组， 启动各项检查机制和制度研究工作，制 定了《进口药品生产企业非现场检查工 作程序》等内部文件，并于 2020 年 11 月对日本和印度的境外生产场地实施了远 程非现场检查 [4]。 

 

虽然各国均已开始探索，但是非现场 检查仍属于新生事物，处于起步阶段，我 国也尚未正式出台相关的规章制度。本文 旨在研究非现场检查面临的困境与挑战， 对 FDA 和 EMA 的相关指南进行解读分 析，并对我国在当前情况下开展非现场检 查工作提出科学建议。

 

01非现场检查简介

 

1.1 非现场检查的定义

 

非现场检查，也称远程检查，目前 并无统一规范的定义，而且各国对此称 谓也有所不同。FDA 称之为“远程检查” （remote inspection） 或“ 远 程 评 估 ” （remote evaluation），欧盟称之为“远 程评估”（distant assessment），而我 国则称之为“非现场检查”。 

 

虽然名称各不相同，但是在各国指 南中，非现场检查存在共性 ：①检查员 未亲自到场，是一种虚拟检查（virtual inspection）；②依赖一定的互联网技术 手段 ；③通过远程沟通、文件检查、视频 共享等方式实施检查 ；④与现场检查保持 一致的目标，即对某企业某一地点遵守 GMP 等原则的情况进行检查。

 

1.2 非现场检查的优势

 

1.2.1 节约监管成本

 

采用非现场检查的方式，无需检查员 亲自到生产企业，可以节省差旅费用。尤 其对于境外检查，非现场检查将极大地降 低后勤保障工作难度，例如可以避免国际 旅行过程中的意外，并且节省大量的国际 差旅费用。 

 

1.2.2 提升检查员利用效率 

 

进行非现场检查，检查员无需花费大 量时间亲临现场，只需在固定的时间点进 行网络连线，更具灵活性。而且，检查员 可以借助网络技术迅速地在检查企业各个 场景、项目中进行灵活切换，人力资源利 用效率将得到有效提升。 

 

1.2.3 不干扰生产设备正常运行 

 

非现场检查的设备，例如摄像系统、 收音装置等具有高度灵活性，在使用过程 中一般不会干扰生产设备的正常运行。因 此，非现场检查能够同时覆盖同一检查对 象不同位置的各个检查项目，让检查员在 单个检查项目中，对多个特定质量管理体 系的组成部分同时进行检查，而不是逐一 检查。例如在检查开始前就可以将相关设 备安装到位，进行非现场检查时，检查员 可以直接实时调用不同设备或地点的相关 数据，不仅不干扰生产设备正常运行，而 且可以同时检查多个场地的数据。

 

1.3 非现场检查的劣势

 

1.3.1 检查员没有直观感受 

 

非现场检查最棘手的问题就是检查员缺乏最为直观的观察资料。现阶段，非现 场检查主要试图还原现场的真实状况，但 是检查员无法与被检查对象进行除语言之 外的沟通，检查员也无法仔细观察和感知 周边的景象、声音、气味等信息。 

 

1.3.2 部分场所检查难度大 

 

部分场所可能由于网络问题或场景 特殊等限制导致检查难度偏大。例如现 阶段非现场检查基本使用无线网络，但 部分被检查企业地处偏远地区，网络覆 盖质量较差。此外，在生产企业部分敏 感场所，例如高等级洁净室或限制使用 化学品的区域内，可能需要对设备进行 预消毒等操作。 

 

1.3.3 诚信风险不可忽视 

 

在检查员无法亲临现场时，企业私自 篡改文件、故意遗漏检查关键信息、对检 查过程进行非法录制等违规行为均有可能 发生。

 

02现阶段非现场检查面临的挑战

 

本文将检查流程分为准备阶段、组织 实施阶段和检查结束后阶段 3 个部分进 行描述。

 

2.1 准备阶段的挑战

 

首先，检查方需要考虑针对哪些机构 进行非现场检查。 

 

其次，在决定检查后，因为大多数企 业和监管机构可能都没有经历过非现场检 查，所以在首次检查之前，双方都面临着 最基本的体系搭建问题。 

 

体系搭建问题繁琐，具体包括 ：①监 管机构的检查过程是否需要全程保密，如 需保密，采取何种措施对双方进行约束 ；②采取何种技术实现检查，例如采用何种 文件共享系统，在共享文件的同时又如何 保证企业机密信息安全 ；③检查计划中如 何应对时区差异等。

 

2.2 组织实施阶段的挑战

 

检查过程包括首次会议、组织执行阶 段以及末次会议。在首次和末次会议前， 双方需要提前明确会议的参与形式、陈述 内容等。 

 

具体执行阶段主要分为实时沟通、文 件审查、设施程序审查 3 个部分。检查 方与被检查企业之间需要沟通 ：①双方如 何恰当地进行双向实时沟通 ；②在文件审 查过程中，双方如何共享信息、收集照片 或视频，以及需要获得哪些授权，例如对 企业数据库中需要进行审查的部分信息的 授权 ；③在设施程序审查过程中，使用哪 些技术来支持检查，需要考虑或避免哪些 限制区域。

 

2.3 检查结束后阶段的挑战

 

检查结束后需要出具检查报告，并制 定下一次检查安排。在此过程中，双方需 要沟通 ：①非现场检查报告是否按照现有 现场检查报告的格式进行编写，是否需要 附带说明以明确非现场检查的程序 ；②当 发现重要缺陷时，应当如何确定后续现场 检查的要求、间隔时间、范围、持续时间 和检查员人数等。 

 

非现场检查准备、组织实施以及检 查结束后阶段所面临的主要挑战如表 1 所示。

 

 

03欧美应对非现场检查的经验研究

 

FDA、EMA 均已专门推出非现场检 查指南，并针对非现场检查过程中面临的 挑战，提出了一些可供借鉴的观点。

 

3.1 准备阶段的经验

 

3.1.1 依据风险评估确定是否需要 对某一特定企业进行非现场检查 

 

新冠疫情的发生使各国监管机构的 质量合规部门的工作重点转移到其他方 面，对企业现场检查的重视程度有所降 低，所以检查工作有所积压 [5]。在此情 况下，需要按风险优先级别安排积压的 质量检查工作。 

 

FDA 和 EMA 均认为需要根据企业 的风险评估结果确定非现场检查的优先顺 序，对其进行结构化、组织化的安排，并 最终确定检查计划。 

 

根据 EMA 指南，风险评估的具体内 容包括：①产品和服务的性质、技术能力、合规历史以及质量趋势等风险因素。如果 企业尚未解决历史检查的遗留问题，则不 能实行非现场检查。②质量管理体系的完 备程度。如果在程序上存在障碍（例如公 司现有文件制度规定除生产以外所有设备 禁止进入洁净间），则可能无法进行非现 场检查。在以上两点评估后，可以初步判 断能否对该企业进行非现场检查。 

 

3.1.2 双方需要共同搭建检查体系 

 

3.1.2.1 确保检查过程遵守保密原则 

 

FDA 提出非现场检查应遵循保密原 则，建议检查双方通过签订法律文件来禁 止电子记录、屏幕共享、直播或使用其他 媒介的录制。EMA 要求，在首次会议上， 检查方需要与被检查企业商定非现场检查 的必要录制内容，可能的情况下，双方还 应该签订保密协议以确保各方严格履行保 密事项。 

 

3.1.2.2 提前调试非现场检查相关的 技术设备 

 

非现场检查主要依赖信息服务技术，例如视频共享、VR 技术等，但值得注意 的是，此类信息服务技术仍然存在一些问 题，例如防火墙、软件限制或者其他的安 全风险等。FDA 与 EMA 均建议，在准 备阶段需要提前对 IT 设备进行调试，明 确存在的潜在问题，进行必要的政策或技 术调整。 

 

3.1.2.3 检查计划及其他事项 

 

EMA 提出，制定非现场检查计划的 检查范围和所需时间应参考《基于风险 的药品制造商检查规划模型》（A Model  for Risk Based Planning for Inspections of  Pharmaceutical Manufacturers）和《GDP 检查程序 ( 人用药品 )》（GDP Inspection  Procedure [Medicinal Products for Human  Use]）[6] 等现有规定要求。FDA 提出应 增加预计时间，例如在现场检查情况下只 需两天即可完成一项检查，非现场检查则 可能需要额外增加半天作为机动时间 [7]。 

 

EMA 提出，检查计划中的其他事项 也非常重要。例如在检查实践方面，应考 虑沟通过程、时差等因素 ；在交流语言方 面，可以选择语种，检查员也可以要求提 供翻译。

 

3.2 组织实施阶段的经验

 

3.2.1 首次会议与末次会议 

 

FDA 和 EMA 认为不管是现场检查 还是非现场检查，均应按要求开展首次会 议和末次会议。会议内容应包括文件审查， 以及设施和程序检查。对非现场检查而言， 还需保证检查员与现场之间的实时沟通。 

 

非现场检查首次会议与末次会议应通 过视频会议或电话会议举行，并明确涵 盖欧盟《药品制造商或进口商检查程序》（Conduct of Inspections of Pharmaceutical  Manufacturers or Importers） 和《GDP 检查程序 ( 人用药品 )》中列出的相关项 目，包括设施、卫生、温度和环境控制、 计算机系统等 [6]。此外，首次会议还需要 概述沟通过程、检查计划、时间表、检查 方对非现场检查的必要录像内容等。 

 

3.2.2 实时沟通 

 

在检查开始之前，双方需要进行双向 沟通。EMA 指南提出，检查双方以及专 家团队通过电话会议或视频会议进行实时 沟通，时间与现场检查会议时间基本一致。FDA 提出远程会议总时间为 30~90 分 钟，与检查执行人员交流时间为 15~30 分钟。虽然非现场检查与现场检查会议时 间相差不多，但 FDA 与 EMA 均提出检 查双方应花费更多时间做充足的准备。 

 

如果条件允许，组织实施阶段的会议、 现场提问以及所有交流环节都应使用视频 通话，而不是纯音频通话，这样检查员可 以关注某些非语言提示。FDA 提出，最 佳通信平台应具有以下功能 ：①能够提供 单独讨论室，以方便不同检查员与现场之 间进行单独沟通 ；②屏幕共享能够显示现 场电子系统 ；③能够与视频会议连接，提 供生产作业、设施设备的实时画面。 

 

3.2.3 文件检查 

 

文件检查是非现场检查的重要环节。双方需要共享信息，尤其是企业需要开放 权限（例如电子登陆权限）以方便检查员 审阅。 

 

EMA 提出，企业应使用适当的平台 及时提供数据，如云服务器、EudraLink 或其他安全的平台，使检查员能够实时共享现场计算机屏幕。EMA 建议在非现场 检查开始前对通信平台进行测试，以核实 其功能。信息技术人员应随时准备应对检 查期间可能出现的任何技术问题。 

 

远程文件检查内容基本与传统现场 检查一致。企业需要提前准备好关键文 件 的 附 件， 包 括 质 量 手 册、 程 序、 投 诉记录、不合格记录、预防及纠正行 为 记 录（corrective and preventive action，CAPA）、偏差记录、验证主计 划（validation master plan，VMP）， 以及其他必要的文件。 

 

但是远程文件检查与现场检查相比较 也存在一些区别 ：①准备时间更长。与纸 质记录相比，准备和上传文件到共享平台 需要更多的时间，企业需要仔细确认文件 转换为可审查的文件格式。②审查工作量 更大。非现场检查很少能像现场检查那样 高效，因此 FDA 提出可以考虑进行抽查， 特别是在传统现场检查时需进行全面数据 审查的领域，企业需要与检查员协调抽样 策略，以便准确全面地进行抽样。③需要 开放共享系统。可访问性是文件审核的重 要方面，企业应提前与检查员协调，确保 检查员能顺利进入系统。④实时提问沟通。一般而言，检查员可能在远程文件检查中 即时提出问题，所以视频直播过程中需要 保证实时沟通。 

 

当检查员和检查现场的时区差别较 大，现场人员不能保证实时答复检查员 的询问时，检查员应确保在现场人员不 在线时有足够的文件可供检查，且必须 确保每天有足够的时间进行实时讨论。如果检查员在不同地点工作，也应保证 检查员之间的沟通，为避免重复审查， 应考虑让检查小组所有成员都能随时确 认文件检查进度。

 

 3.2.4 设施和程序检查 

 

能否完全复制现场设施和流程可能是 非现场检查中最具挑战的工作之一，考虑 到大型企业的规模和复杂性，有些检查可 能根本无法执行。如果在风险评估后认为 非现场检查不可行，则可以将检查推迟， 直至现场检查限制取消 ；如果非现场检查 可行，检查员需要拿到被检查单位的内外 部区域设施图，进行规划，并确定需要的 照片、视频以及实时查看的区域。 

 

虽然可以通过现场直播进行非现场检 查，但在某些无线网络暂时无法覆盖或洁 净环境要求较高的区域，实时通信和外围 观察难以执行。为了规避以上问题，企业 必须在进行远程设施检查前进行测试，以 确保技术可行性和环境适应性。 

 

在检查过程中，企业方应提供现场摄 像或视频记录（如智能眼镜、移动摄像机、 无人机或固定摄像机），以便对生产操作、 设备、设施进行检查。检查员需要完全控 制摄像机并实时提问，尽可能达到现场检 查的效果。在此过程中，如发生任何设备 障碍，都可以立即终止检查，以调试或更 换设备，若检查仍无法正常进行，则应协 商改期。 

 

3.2.5 有限现场检查与非现场检查相结合的新模式 

 

此 外， 根 据 具 体 情 况，EMA 引 入 了“ 有 限 现 场 检 查 ”（limited on-site inspection）这一概念。这是指，可以在 符合当地限制措施的情况下对检查对象的部分设施进行现场检查。如采取有限现场 检查与非现场检查相结合的模式，应将 两部分检查结果编写在同一份检查报告中。

 

3.3 检查结束后阶段的经验

 

检查结束后需要出具报告，给出违规 情况的处理意见并且制定下次检查计划， EMA 对此给出了诸多确切的指导意见。 

 

3.3.1 非现场检查报告 

 

EMA 提出，非现场检查报告应按照 欧盟 GMP/GDP 检查报告的格式编写， 并应在相关章节中列入适当说明，以明确 检查方式与进度，并说明是否对设施的具 体情况进行检查。 

 

对于 GMP 非现场检查，证书上的“检 查类型”应注明“非现场检查”。如果进 行了有限的现场检查，证书上的检查类型 应为“现场检查”，并列入一项说明，表 明部分检查是以非现场检查方式进行的。 

 

3.3.2 制定下次检查计划的建议 

 

如果在非现场检查过程中发现重要缺 陷，该企业在本监管机构内的相关申请应 被立刻叫停，待情况允许时进行现场检查。EMA 基于《GDP 检查程序（人用药品）》 中提出的相关原则来确定下一次现场检查 的间隔时间、范围、持续时间和检查员人 数。除此之外，制定下次检查计划还应考 虑被检查企业的合规历史、剂型、活性物 质、制造工艺的风险和复杂性，以及非现 场检查的完整程度等。 

 

非现场检查准备、组织实施以及检查 结束后阶段的欧美经验如表 2 所示。

 

 

04对我国推进非现场检查工作的启示

 

随着新冠疫苗接种的普及，我国国内 疫情总体得到了较好的控制，所以国内 仍以现场检查为主。但在境外诸多地区疫 情暂未控制、情况不明朗的情况下，我国 实行进口药品境外生产现场的非现场检查 是保障进口药品安全的重要措施。基于 FDA、EMA 相关指南的研究对我国开展 非现场检查工作具有借鉴意义。

 

4.1 非现场检查无法替代现场检查

 

EMA 和 FDA 指南中明确指出，非 现场检查只适用于紧急情况，在正常情况 下，必须进行现场检查。尤其是在现场环 境、设备状态复杂的情况下，不论是利用 音频、视频还是 VR 技术都难以将整体情 况完全展现，所以即使在进行非现场检查 的情况下，EMA 也提出了有限现场检查， 对其进行补充。 

 

因此，非现场检查是紧急状态下的过 渡措施，是现场检查的补充形式。在未来 发展过程中，两者可以充分结合。首次会 议、文件检查、末次会议等过程可以通过 共享技术非现场进行，重要设施设备、流 程则依靠现场检查进行保障。

 

4.2 聚焦具体品种的质量风险确定优先级

 

非现场检查所需条件苛刻，并非所有 企业都能满足其硬件设备要求，在短期内 难以广泛推广。因此，借鉴 FDA、EMA基于风险检查模型的要求 [6-7]，我国药监 部门也应针对风险级别较高、有必要进行 检查的企业优先开展非现场检查。

 

4.3 非现场检查需要企业高度配合

 

非现场检查需要被检查企业提前搭建 设备、在检查地点以及设备区域设置网络 连接，并且需要提前演练，确保设备的环 境适应性。非现场检查前期准备复杂繁琐， 需要企业高度配合，并且由于异地时差等 因素，实时沟通也存在一定障碍。因此， 实行非现场检查需要与企业充分沟通，双 方通力配合，才能确保检查顺利完成。

 

4.4 着重关注非现场检查的诚信问题

 

非现场检查中的诚信问题主要包括两 个方面。一是企业可能篡改提交文件，隐 瞒部分工艺设备等。在非现场检查条件下， 检查员为相对被动方，只能依靠企业方给 予的信息作判断，所以尤其要注意造假与 篡改问题。二是企业可能对检查过程进行 违规录制，目的是了解检查重点、抽查角 度等检查规律，以便进行针对性规避，这 将会极大增加未来非现场检查的难度。因 此，有必要提前与企业签署相关保密协议， 并采取一些技术措施防止企业录屏、录音 等违规操作。