摘  要Abstract  

本文通过对中成药质量中存在掺伪、投料不足等问题进行分析，发现中成药质量控制存在质控指标不专属、与临床疗效缺乏相关性、未能全方质控和同品种不同企业难以评价等不足。本文在深入研究Q-Marker 质量评价体系和以生物检测为核心的中药品质整合评价体系等中药质量控制体系的基础上，提出基于对照制剂的“点- 线- 面”的全方质量控制模式，以期对中成药质量标准提高提供参考。

This paper analyzes quality problems with Chinese patent medicine such as adulteration or insufficient input of raw materials, and challenges for quality control of Chinese patent medicine, such as the lack of specificity with quality markers, lack of correlation with clinical efficacy, inability to implement quality control of the whole prescription, and the difficulty to evaluate the same formulation from different manufacturers. Based on comprehensive research on the Q-marker and the integrated quality control systems for traditional Chinese medicines, we suggest building a “point-line-plane” whole-prescription quality control model based on a reference material in order to provide reference for improving the quality standards of Chinese patent medicine.

 关键词  Key words  

中成药；质量控制；质量评价

Chinese patent medicine; quality control; quality evaluation

中医药学是基于中医理论和实践经验形成的科学体系，是我国人民智慧的结晶，其中中成药是中医药学的重要组成部分，是中医发挥临床作用的重要工具之一，其质量直接关系到人民用药安全。中成药是以中药材及饮片为原料，在中医药理论指导下，为了预防及治疗疾病的需要，按规定的处方和制剂工艺将其加工制成一定剂型的中药制品，是经国家药品监督管理部门批准的商品化的一类中药制剂。目前有近9000 个中成药品种在临床上使用，其中1321 个中成药( 含民族药93 个) 被2019 年《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》收载[1]。

为更好地了解全国范围内的中成药质量，保障人民用药安全，自2006 年7 月起，原国家食品药品监督管理局开始组织实施国家药品评价性抽检，进行中成药的质量评价工作，目前已连续15年（每年近40 个中成药品种）。这项工作从安全性、有效性、真实性和产品批间质量稳定性等方面对中成药品种进行综合评价。综合评价15 年的抽检结果表明，中成药总体质量状况良好，标准检验总合格率97% 以上，不合格项重点集中在含量测定和微生物限度方面，但同时也发现存在一些质量问题，如含量差别大、掺伪、染色、批间质量差异大等问题，给中成药质量带来了风险[2，3]。

通过对现行质量标准进行分析，并深入挖掘上述质量风险的深层原因，可以发现目前中药质量控制存在的四个主要问题：①质量控制指标专属性不够，不能鉴别原料的真伪；②质量指标与疗效相关性不强，缺乏与临床有效性关联的评价方法，仅依赖化学评价指标，难以控制和反映临床安全性和有效性；③缺乏整体质量评价的方法，很难对其质量进行全方控制；④质量标准中体现制剂工艺规范性和稳定性的指标较少，对不同批次及不同企业间的产品质量和差异缺乏衡量尺度，难以评价质量优劣。如何围绕中药质量安全、有效和稳定可控开展中药质量控制，特别是质量优劣评价，成为中成药质量提升和标准制定的瓶颈问题。2019 年10 月国务院发布的《中共中央 国务院关于促进中医药传承创新发展的意见》中指出“建立健全符合中医药特点的中药安全、疗效评价方法和技术标准”。根据文件精神和目前中成药中存在的相关问题，结合目前中药质量控制研究的现状，笔者对现有的中成药质量标准及存在的问题进行总结，提出基于对照制剂，以质量标志物为点，以多指标含量测定为线，以全方质控和生物评价为面的“点- 线- 面”整体质量控制模式，以期对中成药质量标准的建立和提高提供参考。

1 中药质控模式的研究进展

中药的质量如何评价一直是中医药学关注的热点，如何建立适合中医药特点的有效性评价方法和技术是难点之一。我国中医药研究者进行了大量的研究和探索工作。

1.1 基于Q-Marker 质量评价体系

2016 年刘昌孝院士综合考虑中药传统理论、遣药组方、剂型制备的复杂性，依据中药化学成份复杂的结构和中药生源途径等方面， 提出中药质量标志物（quality marker，Q-Marker）概念[4]。中药质量标志物是存在于中药材和中药产品（如中药饮片、中药煎剂、中药提取物、中成药制剂）中固有的或加工制备过程中形成的、与中药的功能属性密切相关的化学物质， 是反映中药安全性和有效性的标示性物质。刘院士还基于中药复方及其制剂的特点， 提出复方Q-Marker“有效性”“特有性”“可测性”“溯源和传递”以及“配伍环境”五原则的复方Q-Marker研究思路，反映了与有效性、安全性的关联关系和中药成份的专属性、差异性特征，特别是配伍环境的提出，使质量研究回归到中医药理论，针对疾病的中药有效性表达方式及其物质基础的客观实质。通过中药有效性- 物质基础- 质量控制关联链辨识质量标志成份，建立基于Q-Marker质量评价模式，其中Q-Marker的研究是评价模式的核心。目前主要有3 种Q-Marker 的研究策略。

1.1.1 基于药效动物模型和高通量化学分析方法明确药效成份，然后借助网络药理学、代谢组学和药动学对中药复方的药效成份进行研究，确定其有效成份和Q-Marker。如张铁军[5-6] 等开展的元胡止痛滴丸和疏风解毒胶囊的研究。在元胡止痛滴丸研究中首先开展动物模型、离体器官、细胞等药效学研究及嗅觉等仿生模型药性研究，确定元胡止痛滴丸的药效和药性物质，然后结合网络药理学、代谢组学和药动学等确定元胡止痛滴丸的Q-Marker为延胡索甲素、延胡索乙素、原阿片碱、欧前胡素和异欧前胡素。在疏风解毒胶囊研究中，根据疏风解毒胶囊具有“疏风清热、解毒利咽”的功效，将处方拆分成清热解毒和解表组两部分，并基于整体动物、网络药理学和受体结合等方法，发现大黄素、虎杖苷、表告依春和齐墩果酸等8 个成份是疏风解毒胶囊中的疏风解表和清热解毒的Q-Marker。

1.1.2 基于中医方证代谢组学方法确定Q-Marker。王喜军等[7]提出的“方剂药物代谢组学”，从方剂体内多成份分析入手，结合代谢轮廓与成份的关系分析，揭示方证相应及成份效应相应的配伍关系，多成份量- 时- 效相互关系， 评价方剂的ADME/T 的药理学特性，解决方剂设计、临床合理用药及基于经方的药物发现等科学问题的应用学科。其研究过程是：①通过方剂功能主治，建立证候模型；②通过代谢组学和UPLC-HDMS 技术分析证候过程中机体代谢轮廓变化，找到与证候相关的生物标记物；③在血清药物化学理论指导下，找到方剂治疗作用过程中体内显效成份；④再通过制剂干预过程中对生物标记物相对强弱与体内显效成份的相对强弱的关联度分析，发现与生物标记物显著相关的体内显效成份，最终，结合代谢途径分析确定质量标志物[8]。通过此项研究Wang X 等[9] 发现京尼平苷、6,7- 二甲氧基香豆素、大黄酸和槲皮素-3-O- 葡萄糖苷的能够反映茵陈蒿汤的整体效应，可作为茵陈蒿汤的质量标志物，以及李秋菊等[10] 发现莫诺苷、丹皮酚原苷、毛蕊花糖苷、6-O-甲基梓醇和獐牙菜脱水的代谢产物5 个成份是六味地黄丸的主要效应关联成份，并根据代谢途径分析确定獐芽菜苷、莫诺苷、丹皮酚和毛蕊花糖苷作为六味地黄丸的质量标志物[8]。

1.1.3 基于“ 谱- 效- 代”关联的质量标志物研究，即根据指纹图谱谱效关系的研究找到影响活性的关键指标，根据网络药理学和血清药物化学鉴定体内吸收入血成份，最终确定Q-Marker。这个研究的关键在于寻找活性评价方法，且指纹图谱所反映出的化学成份要对活性产生影响。如刘肖雁[11] 关于参枝苓口服液的研究，其根据HPLC 指纹图谱和乙酰胆碱酯酶抑制活性评价的结果，进行统计分析建立谱效关系，确定影响活性的主要化学成份，然后结合化学成份体内吸收的情况，确定芹糖甘草苷、芍药内酯苷和壬二酸为Q-Marker。

1.1.4 通过化学成份研究确定中药材的专属性成份作为质量标志物，进而对中药材真伪进行鉴别，用于复方的质量控制[12]。如刘永利等[13] 对人参、西洋参和三七的物质基础、生物合成途径等进行分析，采用液质联用方法确定了人参、西洋参、三七的质量标志物分别为特有成份人参皂苷Rf、拟人参皂苷F11 与三七皂苷R1 及共有成份人参皂苷Rg1、Re 与Rb1 的比例调整。

除此之外，还有采用化学成份分析结合分子对接技术开展质量标志物的研究，如周秀娟等[14]对清热灵颗粒质量标志物库的研究，采用文献调研梳理，进行质量标志物预测；洪莉丽等[15] 对真武汤治疗慢性心衰质量标志物的研究等。中药质量标志物的研究为中药质量控制研究提供了新的研究思路，尤其中医方证代谢组学方法为中药复方药效物质基础的研究开辟了新的研究方向，具有很好的指导意义。但是目前中药质量标志物的研究主要集中在药效物质的确定和明确质量标志物等方面，质量标志物如何在中成药质量控制中应用，发挥其体现中药安全性和有效性的作用，进而服务于中药质量标准仍是一个需要研究和实践的科学问题。

1.2 以生物检测为核心的中药品质综合量化评控体系-质控力金字塔

2015 年肖小河团队提出了以临床功效为导向的中药品质评价模式，即“中药品质综合量化评控体系- 质控力金字塔”，其是在《中国药典》基础上，建立了以生物评价为核心的中药品质整合评价方法体系，有机整合道地性、性状鉴别、成份检测和生物评价的技术优势[16-18]。其中，中药品质生物评价方法包括生物效价、生物毒价、直接活性测定、效应成份指数、生物效应表达谱、生物标志物等。质控力金字塔由五级组成：第一级是中药材的真实性，基于《中国药典》的常规质量检测与外来有害物质检测；第二级是中药材商品规格等级及道地性，判定中药材优良等级的经验性感官评价方法；第三级是多组份化学成份定量测定；第四级是采用生物效应评测药物的活性测定；第五级是效应成份指数与品质综合指数，整合量化评价中药质量的方法和指标包括效应成份指数、效应当量、道地指数等。根据中药药效物质基础的研究情况对研究思路进行划分：①针对药效物质不明确的中药，创建关联临床功效的生物效（毒）价或活性评价方法；②针对药效物质相对明确的中药，创建整合多组份化学表征和生物效价检测技术优势的中药效应成份指数；③针对化学和生物评价方法均未建立的中药，创建道地中药材规格等级Delphi 评判法；④针对中药注射剂和配方颗粒，创建基于生物效应表达谱的中药质量一致性和安全性检测方法[19]。基于上述研究思路，张海珠等[20] 建立了基于活血生物效价和化学指纹图谱的大黄品质评价方法；李寒冰等[21]基于神经氨酸酶活性检测的板蓝根品质评价方法等中药材的生物评价方法，以及《中药质量生物评价》[19] 一书中介绍的莲花清瘟胶囊质量生物评价方法。虽然目前中药品质整合评价体系主要应用于中药材的质量评价，尤其是生物评价方法主要用于中药材方面，但是通过上述研究认为中成药可以进行相关的生物活性评价方法的研究, 关键问题是如何去除辅料的干扰，建立能够反映多药味联合起效的生物活性评价方法。

1.3 基于临床生物特征谱学及多学科交叉关键技术的中药质量评价体系

鄢丹[22] 基于“源于临床- 证于实验- 归于临床”研究策略，提出“临床生物特征谱学”学术概念，并形成了基于临床生物特征谱学及多学科交叉关键技术的中药质量评价体系。“临床生物特征谱学”( bio-characteristic profiling related to clinic of Chinese materia medica，BPRCCMM)是通过仿生模拟临床微环境，实时动态、全程监测中药与特定模式生物在一定条件下，发生的与临床有效性和（或）安全性相关的生物活性响应，以响应参数与体系反应时间或药物浓度之间的特征谱表征，按中药来源及相关临床活性不同，设置判别阈值或函数关系，用于中药质量波动评估、药物相互作用监测、不良反应早期预警等。基于临床生物特征谱学及多学科交叉关键技术的中药质量评价体系中关键技术指的是活细胞动态监测技术、生物酶活性动态监测技术、电化学动态监测技术和等温滴定动态监测技术等具备“实时动态、全程监测”且能关联临床有效性和（或）安全性的监测技术。目前该评价体系已在安全性、有效性等方面开展了相关工作，如基于活细胞动态监测技术结合化学指纹图谱技术的双黄连注射液质量波动动态监测方法，可对双黄连正常样品和特殊制备的环境胁迫样品进行区分[23] ；基于凝血酶和前纤维蛋白溶酶活性动态监测的注射用血栓通( 冻干) 质量波动评价方法可甄别引发不良反应的样品，可用于评估注射用血栓通( 冻干) 的有效性和安全性[24] 等。中药临床生物特征谱学及系列关键技术关注与临床疗效相关的整体生物活性的评估和中药与模式生物发生生化反应过程整体动态信息，注重中药疗效的整体评价，为中药质量评价模式提供了新的思路。但是如何将上述质量控制模式上升至标准层面，也是一个值得思考的问题。

2 开展 “ 点- 线- 面”的全方质量控制模式研究的建议

中药质量评价的目的是控制中药质量达到安全、有效和稳定可控，最终体现在中药质量标准的提升和完善。中药质量标准包括科学的质控指标、适宜的分析方法和合理的限度，三个方面相互影响和制约，其中质控指标的选择是核心。目前大多数中成药中质控指标主要是依据处方药味化学成份指标而建立的质控指标，未考虑到中药复方发挥临床疗效的药效物质基础，且处方药味的质控指标不全面，未达到全方质控；不同企业产品之间缺少衡量和对比的标准，不能对处方药味的投料情况和质量情况进行评价。基于上述中药评价模式的研究和国家评价性抽检工作中发现的质量问题，本文提出开展基于对照制剂，以质量标志物为点，以多指标含量测定为线，以指纹图谱（特征图谱）和生物评价为面来完善现有中成药质量控制的标准。

“点- 线- 面”的全方质量控制模式研究中，其中“点”是全方质量控制模式中体现有效性和安全性的核心，是能够体现质量属性的质量标志物。“点”的确定原则包括：① 基于药效模型、组学方法、分子生物学和网络药理学等方法研究关键药效组份，选择能够基本体现中成药临床药效的成份或成份组，保证复方有效性。②基于在中药材专属性特征研究的基础上，选择处方药味专属性特征，包括显微和化学成份专属性特征，尽可能涵盖处方所有药味，力争达到全方鉴别，保证处方药味的真实性。③基于处方药味可能存在安全风险的成份，如内源性毒性成份包括朱砂、雄黄等自身含重金属的矿物药和伴生矿引入的重金属及有害元素；马兜铃属及细辛属中药材中马兜铃酸及其内酰胺类成份；川乌、草乌和附子等乌头属中双酯型生物碱等植物类中药材所含的毒性成份；贮藏或流通过程中染色、霉变等外源性污染物等，保证处方药味的安全性。④在除安全性风险之外的质控指标选择上，要基于化学成份的可测性，尽量选择通过富集、转化等前处理方法结合常规的分析方法能够被检测到的成份。“线”主要是指具有质量表征意义、关键药效组份和安全风险的多成份含量测定，借助高效液相色谱、液质联用、离子色谱等方法，目的是保证满足质量要求的药味足量投料（尤其是贵细药）、关键药效组份能够在一定范围内变化、安全风险可控。这部分研究过程是根据质控指标的类别，选择适合的分析技术，如薄层色谱、液相色谱液质联用和定量核磁等方法，采用多指标测定、一测多评等方法，依据《国家药品标准（中药）研究制定技术要求》[25] 和《中国药典》2020 年版四部9101 分析方法验证指导原则[26] 开展方法学验证，建立相应含量测定方法。“面”是指借助指纹图谱（特征图谱）等可以同时反映多药味多成份或全处方成份，以及生物活性评价可以直接反映药效的特点，从整体轮廓上对中成药整体的化学成份、比例和药效的质量属性进行表征。而采用对照制剂为参比，对所有的点、线、面数据结果进行评价可以达到真实控制中药质量的目的，如图1 所示。对照制剂是采用道地、优质、规范加工的原料中药材( 饮片) 和辅料，严格按照制法和生产工艺规程，并遵循药品生产质量管理规范制备的实物对照，可分为定性对照制剂和定量对照制剂[27]。基于对照制剂及“点- 线- 面”的全方质量评价模式是根据目前中药的质量特点，从化学成份、整体质量意识和生物效应等多层次构建的中成药质量评价体系，进而完善质量标准，保证用药安全有效。

中成药质量问题涉及中药材种植、饮片炮制和流通、药品生产和贮藏等诸多环节，但是核心问题仍然是中成药质量控制的问题。建议通过围绕中药质量安全、有效和稳定可控开展中药质量控制研究，完善和提高质量标准，助力中药现代化的进程。