摘  要   Abstract 

为推动中药传承创新发展，加快具有临床价值的中药新药上市，促进产业高质量发展，本文结合如何构建符合中药特点的技术标准体系，对做好中药新药质量控制，落实“全过程质量控制”“质量源于设计”及“ 新药研究的渐进性”等基本思路进行探讨，为完善符合中药特点的质量控制体系提出思考与建议，供同仁参考。

In order to promote inheritance, innovation and development of traditional Chinese medicine (TCM), accelerate approval of new TCM drugs with clinical value, and advance healthy development of the industry, this article introduces the establishment of technical standard system in line with the characteristics of TCM, and discusses the basic principles for strengthening quality control of new TCM drugs, including “whole process quality control”, “Quality by Design” and the “progressive nature of new drug research”. The authors hope to provide insights and suggestions for improving the quality control system in line with the characteristics of TCM.

关键词   Key words 

中药新药；中药特点；全过程质量控制；质量源于设计；新药研究的渐进性

new TCM drugs; characteristics of TCM; whole process quality control; Quality by Design; progressive nature of new drug research

中药是指在我国中医药理论指导下使用的药用物质及其制剂。中药新药多为复方，来源于临床经验方，其基础研究薄弱、有效成份不清楚、作用机制不明确，质量标准大多采用部分药味的指标成份进行鉴别或含量测定等，往往难以充分反映产品整体质量；加之影响质量因素较多，如：中药材基原、产地、采收期及饮片炮制；制剂生产、辅料、包材、贮藏、流通等，仅靠质量标准检验作为终端控制难以保证制剂质量。长期以来，中药质量控制是中药研究的难点，也是业界不断探索的关键问题。

促进中药传承创新和产业高质量发展，推动中药新药研发，亟需建立完善符合中药特点的技术标准体系。本文结合近年来构建符合中药特点质量控制体系的实践，对从中药材、饮片到制剂生产的全过程及从药物研发到上市后全生命周期的质量控制方法和理念进行探讨，提出思考与建议。

1 背景

2015 年国务院印发《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》[1] 指出推进药品医疗器械审评审批制度改革，明确提高中成药质量水平，开启了药品审评审批改革序幕。2016 年3 月国务院办公厅印发《关于促进医药产业健康发展的指导意见》[2] 要求完善质量标准体系。同年12 月，《中医药法》[3] 对中药保护与发展提出要求，国家推动建立中医药国际标准体系。2017 年《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》[4] 提出建立完善符合中药特点的注册管理制度和技术评价体系，加强中药质量控制。

2019 年《中共中央 国务院关于促进中医药传承创新发展的意见》[5] 明确大力推动中药质量提升和产业高质量发展，加快构建中医药理论、人用经验和临床试验相结合的中药注册审评证据体系。为落实中央文件精神，《国家药监局关于促进中药传承创新发展的实施意见》[6] 要求“健全符合中药特点的审评审批体系和强化中药质量安全监管”，“加强中药质量源头管理，从源头加强中药材、中药饮片质量控制”，“持续修订完善包括中药材、中药饮片、中间产品和制剂等在内的完整的内控质量标准体系，保持药品批间质量稳定可控”等，进一步明确了中药质量控制的方向与措施。

新修订《药品管理法》[7] 和2020 年修订的《药品注册管理办法》[8] 贯彻落实“四个最严”的要求，对“建立和完善符合中药特点的注册管理制度和技术评价体系”，“加强中药质量控制”，提出了具体细化要求。随后发布的《中药注册分类及申报资料要求》[9] 对中药分类进行了调整，不再仅强调原注册分类管理中“有效成份”和“有效部位”的含量要求，而是遵循中医药发展规律，突出中药特色，优化了中药注册分类。

为促进中药传承创新，提高中药质量控制水平，2021 年国务院发布的《国务院办公厅印发关于加快中医药特色发展若干政策措施的通知》[10] 要求“完善中药新药全过程质量控制的技术研究指导原则体系”。《国务院办公厅关于全面加强药品监管能力建设的实施意见》[11] 明确“完善技术指导原则体系，加强全过程质量控制，促进中药传承创新发展。”进一步为中药新药全过程质量控制指明了方向和思路。

2 加快构建符合中药特点的技术标准体系

2015 年以来，为落实中央精神，推进审评审批改革，鼓励中药传承创新发展，推动建立完善中药新药质量控制体系，国家药品监督管理局药品审评中心（以下简称药审中心）积极调整审评理念，梳理已有指导原则，结合中药新药审评实践，聚焦行业难点问题，研究构建符合中药特点的技术标准体系。为提高指导原则的科学性、可行性、前瞻性，在指导原则起草过程中，深入一线了解实际，与学界、业界充分探讨，采用多种形式广泛征求意见，凝聚行业共识。2020~2021年药审中心陆续起草发布了10个中药新药质量控制相关技术指导原则[12-21]，建立了从中药材、饮片到制剂的生产全过程及从药物研发到上市后变更研究的全生命周期管理的技术标准体系，引导行业研发创新。

制定了中药材、饮片研究技术指导原则：《中药新药用药材质量控制研究技术指导原则（试行）》[12]《中药新药用饮片炮制研究技术指导原则（试行）》[13]，加强中药质量源头控制， 促进中药饮片质量提升。制定中药复方制剂工艺、中药新药质量研究、中药新药质量标准研究、中药均一化研究、中药生物效应检测研究等[14-18] 系列技术指导原则，体现遵循中医药理论、中药质量源于设计、整体质量评价、全过程质量控制、全生命周期管理等理念， 促进中成药质量提升。总结以往新药审评实践， 根据中药特点及研发规律， 制定《中药新药研究各阶段药学研究技术指导原则（试行）》等[19-20] 指导原则， 促进中药新药研发，加快新药上市。同时起草了《已上市中药药学变更研究技术指导原则（试行）》[21]，推动已上市产品质量的提升，体现全生命周期管理。

3 中药新药质量控制的基本思路

安全、有效、质量可控是药品基本属性，质量可控是药品安全有效的基本保障。中药新药大多来源于临床实践，其研发路径与化学药物从实验室到临床的研发方式不同。中药复方制剂质量控制应在中医药理论指导下，结合功能主治、既往使用情况，根据中药特点进行全过程质量控制和全生命周期管理，注重研究的系统性和整体性，全面构建、多维度、多层次质量控制体系，提高质量控制水平，保证用药安全有效。

3.1 遵循中医药理论指导，符合中药特点

中药复方制剂的研究是基于中医药对生命、健康、疾病的认识，是以既往古籍及现代文献记载以及实际临床应用过程中的研究探索和数据积累为基础的。中药新药质量控制研究应在中医药理论指导下，尊重传统经验和临床实践。中药材/ 饮片质量控制研究如中药材的适宜产地、生产方式、生长年限、采收时间、产地加工方法及中药材的质量评价等；饮片炮制方法、工艺参数、炮制程度、贮藏条件及养护管理；生产工艺的研究；质量研究等应尊重传统经验和技术，守正创新。根据中药多成份、多靶点、多功效及整体作用等特点，注重研究的整体性和系统性，反映中药的有效性、安全性和质量一致性[12-20]。

3.2 加强全过程质量控制，保证质量稳定

3.2.1 中药质量源头控制

中药制剂的处方药味源自中药材。在中药制剂的生产过程中，中药材的质量是影响中药新药安全、有效和质量可控的关键因素。应加强中药材的基原与药用部位、产地、种植养殖、采收与产地加工、包装贮藏等生产全过程的质量控制研究，采用多指标、多手段的质控方法和整体质量控制方法研究完善质量标准，重点加强安全性和有效性相关指标的研究和质量控制。加强资源评估，鼓励建立中药材质量追溯体系，保证中药材质量及来源的相对稳定[12]。

中药复方制剂一般以中药饮片为原料，其质量控制涉及的环节较多，其中饮片加工炮制直接影响饮片质量。对饮片炮制进行全过程质量控制，可保证饮片质量的稳定。企业应根据中医药理论、临床用药及中药新药研究设计需要，在继承传统工艺的基础上对中药材进行净制、切制、炮炙等炮制具体工艺研究，关注炮制用辅料研究，并结合饮片特点和相关性结果，研究建立完善的饮片标准[13]。

3.2.2 工艺过程质量控制

中药制剂生产具有工艺复杂、工序步骤繁琐、影响因素多等特点，主要涉及前处理、提取、浓缩、纯化、分离、干燥、制剂成型、包装等工艺步骤。生产过程中环境、工艺参数、人员操作、设备等因素的波动均可能导致过程影响产品质量。制剂生产首要应保证投料饮片的质量稳定，针对饮片批间质量的波动，可采用中药均一化等方法进行研究[17]，减少此类原因导致的制剂质量波动，中药复方制剂生产工艺研究应基于“质量源于设计”的理念，充分了解制剂关键质量属性和量质传递规律，确定关键工艺参数及限度范围，制定中间体/ 中间产物内控标准，以实现工艺过程稳定可控，保证中药制剂质量的均一稳定[14]。

3.2.3 相关性研究

应加强中药材/ 饮片、关键中间体、制剂的相关性研究，如药用物质、关键质量属性、量质传递规律等。结合相关性研究结果，确定中药材/ 饮片、关键中间体、制剂的质控指标，合理确定波动范围。从原辅料质量、生产工艺及设备选择、过程控制与管理、制剂质量标准制定、辅料及包材等各个环节加强质量研究和管理，关注生产过程的质量变化，构建完善的质量标准体系，实现药品全过程质量控制[14-19]。

3.3 与安全性、有效性关联，加强整体质量控制

在中医药理论的指导下，通过研究影响药品安全性和有效性的相关因素，确定药品关键质量属性。中药材/ 饮片、生产工艺、质量标准等研究应体现中药复杂体系整体质量控制的要求，关注与药品安全性及有效性的关联，保障药品质量稳定可控。加强专属性鉴别、多成份指标、浸出物、指纹/ 特征图谱等整体质量控制，建立完善中药材/ 饮片、中间体、制剂及辅料、药包材等的质量标准体系。质量研究应关注制剂中热敏性、挥发性、易氧化等不稳定成份、有效成份的变化，特别应关注毒性成份的变化；生药粉入药、有发酵过程等污染风险较高的中药材/ 饮片及其制剂贮藏期间真菌毒素等污染的变化。稳定性研究的考察指标应能反映药品内在质量变化、反映质量研究的结果[15-16]。鼓励在质量研究及标准制定过程中采用新技术、新方法开展探索性研究，如中药生物效应检测研究， 与现行质量检测方法相互补充， 反映中药有效性和安全性， 提高中药质量可控性[18]。

3.4 充分认识新药研究的渐进性，践行全生命周期管理

由于新药研发周期长，药学研究贯穿于药品全生命周期，应根据中药特点和药品研发规律，充分认识中药质量研究及控制的渐进性，以满足临床需求为目标逐步深入，不断加强质量控制研究。申请临床试验时，明确中药材基原及药用部位、饮片炮制方法、制备工艺；建立质量标准，基本完成安全性相关的质量控制研究等，为临床试验提供质量基本稳定的样品，重点关注临床试验用样品的安全性。临床试验期间继续开展研究，应特别重视临床试验过程中Ⅲ期临床试验前需要完成的药学研究工作，如完善中药材相关信息、固定制备工艺、完善质量标准等。申请上市许可，应保证上市后药品与确证性临床试验用样品质量一致，构建完善中药材/ 饮片、中间体、制剂及辅料、药包材等的质量标准体系。上市后继续加强质量控制研究，对药品的安全性、有效性和质量可控性进行进一步确证，建立完善全过程质量控制体系[19]。加强持续管理和改进，随着对产品知识的不断积累和更新，以有助于药品的生产实现、质量提升、利于患者使用等为目的，可参照《已上市中药药学变更研究技术指导原则（试行）》[21] 进行科学、合理的变更，不断提高中药的质量控制水平，践行全生命周期管理。

4 思考与建议

4.1 深化对中药特点的认识，重视中医药临床实践

中药新药研究应基于中医药理论指导和临床应用实践，以临床价值为导向，根据中药新药研发的不同路径和特点进行研究。中药复方制剂新药一般来源于长期临床应用和疗效确切的中药方剂，其研发路径与化学药物从实验室到临床的研发方式不同。中药新药质量控制研究在中医药理论指导下，应结合人用经验和临床实践，围绕临床价值，基于风险管理的理念，研究探索与药物的安全性、有效性相关联的中药质量控制方法和指标，建立整体性、系统性的全过程质量控制体系。

基于中药多成份复杂体系的特点，鼓励通过理论创新、技术创新探索中药的整体质量控制，避免中药质量控制中突出某一化学成份的不足，探索建立符合中药特点的质量控制方式。刘昌孝院士团队[22] 提出了“中药质量标志物”的新概念、新理论，建立了中药质量控制系列共性关键技术、质量和风险控制的“中药材-饮片- 成药”全过程质量追溯系统等，为全面评价和控制中药整体质量提供了新模式。

质量控制方法应尊重传统应用经验和技术，传承精华，守正创新。鼓励应用现代科学技术表征传统质量评价经验和指标。如性状鉴别作为传统中药质量评价经验，指导中药材真伪鉴别和道地性评价，指导采收加工炮制，中药质量标准中外观、粉末、显微结构及各种显色反应的颜色规定等发挥着重要作用[23]。但传统中药质量评价经验和指标一般为主观描述，不利于准确把握。龙琴[24] 引入电子感官技术对不同品质等级高良姜的气味、色泽进行数字化研究，再将其气味、颜色与对应的内在成份进行相关性分析，探索诠释高良姜“辨状论质”的科学内涵。

4.2 重视中药材/ 饮片质量，加强源头质量控制

中药材/ 饮片作为中药的源头，其质量直接影响疗效，应加强企业主体责任。鼓励企业将质量保障体系向种植加工环节延伸，延伸到田间地头，加强对中药材种子种苗、种植过程、农药化肥使用、中药材产地加工等源头环节的管理，对于影响中药材质量的关键因素严格监控[25]。2018 年，农业农村部、国家药品监督管理局、国家中医药管理局联合印发《全国道地药材生产基地建设规划（2018—2025 年）》[26]（以下简称《规划》），规划引导道地药材生产基地建设，推进标准化、规范化生产，稳步提升中药材质量。鼓励使用道地药材，加强生产基地建设，规范中药材生产全过程，在中药材的种植、采收、加工、储藏、流通等环节中严把质量关，以保证中药材的真实、质优、稳定、可控、可追溯。

建立中药材/ 饮片生产流通使用全过程追溯体系，对于保证中药质量至关重要。2016 年12月，《中医药法》[3] 明确鼓励建立中药材流通追溯体系。新修订《药品管理法》[7] 第三十九条指出“中药饮片生产企业履行药品上市许可持有人的相关义务，对中药饮片生产、销售实行全过程管理，建立中药饮片追溯体系，保证中药饮片安全、有效、可追溯。”鼓励运用现代科技成果如射频识别技术（RFID）、二维码技术等[27]数字技术电子记录各环节信息，探索构建中药材/ 饮片生产流通使用全过程追溯体系，做到中药材/ 饮片来源可追溯、去向可查明、质量可知晓、责任可追究。

4.3 体现质量源于设计，鼓励连续制造的研究

建议基于“质量源于设计”的理念，充分研究确定产品的关键质量属性和关键工艺参数，建立满足产品质量设计要求且工艺稳健的设计空间及其质量控制策略，鼓励创新制药工艺、技术和装备提高药品质量和生产效率，加强过程质量控制和全生命周期管理。随着质量源于设计（QbD）和过程分析技术（PAT）的应用与进步，国内外监管机构和制药行业在积极研究探索连续制造。2019 年FDA 发布了《连续制造质量考虑的行业指南草案》[28]，ICH 近期发布了Q13《原料药和制剂的连续制造草案》[29]，为进一步研究中药连续制造提供技术参考。连续制造在提高效率、消除批工艺中步骤之间的间歇、减少停止和启动期间人为错误的机会等方面具有明显优势，目前国内中药连续制造尚处于起步阶段，如何更快更好地推动发展，需要业界和监管机构共同深入研究。

4.4 推动现代化发展，鼓励新技术、新方法的应用

为落实《中国制造2025》[30]全面提升企业研发、生产、管理和服务的智能化水平的要求，《中医药发展战略规划纲要（2016—2030 年）》[31] 提出“促进中药工业转型升级。推进中药工业数字化、网络化、智能化建设，加强技术集成和工艺创新，提升中药装备制造水平，加速中药生产工艺、流程的标准化、现代化。”“ 推进实施中药标准化行动计划，构建中药产业全链条的优质产品标准体系。”

鼓励企业采用先进、高效的质量管理和控制技术，应用智能的制药设备提高中药生产过程质量控制水平。熊皓舒等[32] 将中药智能制造质量数字化技术应用复方丹参滴丸生产车间，探索中药工业实施智能制造的技术路径及系统构架，更好地进行全过程质量控制、追踪与追溯。杨越等[33-34]全面探讨了近红外光谱技术结合化学计量学方法以及统计过程控制技术在中药生产过程质量控制中应用，探索生产过程中各环节的实时分析和过程监控。

鼓励现代先进分析技术在中药质量标准研究中的应用。近些年， 一系列新技术( 如液质联，指纹图谱等)、新方法( 如一测多评法、薄层自显影法、DNA 鉴定法等) 在国家标准中得到了应用。潘丽等[35] 分析了高效薄层色谱、薄层生物自显影、超/ 快速液相色谱、二维色谱分离、离子淌度质谱和解吸电喷雾电离质谱成像等为探索多维度的质量评价模式，以及中药的质量分析方法提供了新思路。

5 结语

中药质量控制体系是一个复杂的系统工程，包括源头控制、过程控制和终点控制，贯穿于药品全生命周期，应在中医药理论指导下，根据中药特点和研发规律，围绕安全性、有效性，研究建立整体性、系统性的质量控制方法。同时充分运用现代化科学技术发展成果，提高中药质量控制水平，建立完善的符合中药特点的质量控制体系和技术标准体系，促进中药传承创新和产业高质量发展，进一步推动中药标准化、国际化、现代化。