摘要   Abstract 

国家药品标准是药品监管的强制性技术准则和法定依据，其制修订工作一直以来都受到社会各界的广泛关注。本文从中药国家药品标准修订基本原则、起草用样品及对照物质要求、检测方法的选择以及分析方法验证等方面介绍了中药国家药品标准修订的基本技术要求，以期增加社会各界对中药国家药品标准修订工作的了解，促进此项工作的进一步完善和提高。

The national drug standards are mandatory technical provisions and legal basis for drug regulation, the drafting and revision of which have always drawn much attention from regulators and industry alike. This article introduces the basic technical requirements for the revision of national drug standards for traditional Chinese medicine (TCM), in terms of underlying principles, requirements for sample collection and reference materials, choice of testing methods and validation of analytical methods. The authors hope to improve industry and public understanding of TCM drug standard revision, and achieve better results with the task.

关键词   Key words

中药国家药品标准; 技术要求; 分析方法验证

national drug standards for TCM; technical requirements; analytical method validation

药品标准是药品研发、生产、经营、使用、检验、监督管理等各个环节必须共同遵守的强制性技术准则和法定依据。新修订《药品管理法》第二十八条中规定：“国务院药品监督管理部门颁布的《中华人民共和国药典》和药品标准为国家药品标准。国务院药品监督管理部门会同国务院卫生健康主管部门组织药典委员会，负责国家药品标准的制定和修订。”

中药相关国家药品标准主要有：《中国药典》一部、《卫生部药品标准》中药材第一册、《卫生部药品标准》藏药第一册、《卫生部药品标准》维吾尔药分册、《卫生部药品标准》蒙药分册、《卫生部药品标准》中药成方制剂、《卫生部药品标准》新药转正标准、《国家药品标准》新药转正标准、《国家中成药标准汇编》中成药地方标准上升国家标准部分等。

国家药品标准的制修订工作一直以来都受到社会各界的广泛关注。为指导和规范国家药品标准的研究、起草、修订复核及审定工作，国家药典委员会专门编制出版了《国家药品标准工作手册》[1]。本文以该手册为基础，结合《中国药典》2020 年版四部9101 分析方法验证指导原则[2]，对中药国家药品标准修订过程中各环节的相关技术要求进行介绍。

1 中药国家药品标准修订基本原则

自改革开放以来，我国经济迅猛发展，人民生活水平不断提高的同时，健康需求不断增强，对药品生产和监管也提出了新的要求。党和政府高度重视药品工作，习近平总书记对药品安全治理体系提出“最严谨的标准、最严格的监管、最严厉的处罚、最严肃的问责” 的要求。在中药标准修订过程中也应贯彻“四个最严” 的要求， 坚持保障公共用药安全， 以最严谨的标准作为标准修订的目标。

中药标准研究与基础科学研究不尽相同，要坚持科学、先进、实用的原则。其检测指标应科学合理，所选择的分析方法应先进，但还应同时考虑到检验经济学，兼顾方法的实用性。

2019 年10 月20 日发布的《中共中央 国务院关于促进中医药传承创新发展的意见》中指出，“传承创新发展中医药是新时代中国特色社会主义事业的重要内容，是中华民族伟大复兴的大事。”中药标准修订也应坚持中医药特色，以中医临床为导向，中医药现代研究为基础，坚持继承、发展、创新的原则，不断促进中药健康持续发展。

2 起草用样品及对照物质要求

药品标准研究用样品将直接影响研究结果的可靠性，从而最终影响所拟定标准的科学性和可执行性。因此，在开展标准修订研究时应特别注意研究样品的代表性。一般应收集15 批以上供研究用样品。在提出质量标准草案后，还应通过不同实验室协同检验获得重现性结果。因此，药品标准研究样品量除满足起草研究、留样观察外，还应提供不少于3 倍检验量的样品供复核用。

中药材和饮片的伪品如混入研究样品，可能对研究结果产生严重影响。在研究开始时，应对中药材及饮片样品进行系统鉴定，以保证样品基原准确可靠。对于多来源中药材品种，每个种应收集不少于3 批样品，并标明产地（如有可能标明野生或家种）、收集地、收集时间、收集人等信息。

对于中成药样品，如为独家生产品种，应收集不少于10 批样品；对于多家企业生产品种应尽量收集每家企业的样品；5 家以上企业生产的品种应至少收集5~10 家企业生产的样品。对于具有多种不同规格的中成药，应收齐全部规格的样品。试验用样品必须采用合格原辅料依法定生产工艺生产的样品，防止原辅料以及生产工艺对样品产生影响。

标准物质是药品标准的有机组成。标准物质的赋值及其稳定性等均会对测定结果产生影响，并最终影响标准的科学性和可执行性。药品质量标准制定过程中应使用国家药品标准物质。如新增标准物质，应在申报标准草案的同时，按照相关规定向中国食品药品检定研究院报送用于标定的标准物质及其研究资料，以保证拟定标准所使用的对照物质植物基原、化学结构以及赋值正确合理。

3 检测方法的选择

中药成份复杂，单一指标往往难以全面控制其质量。在中药标准制定过程中应遵循整体控制思想，尽量选择多组份测定、生物测定以及指纹图谱或特征图谱等方法。

随着人民生活水平的提高，中药有害残留问题也越来越受到重视。在中药标准工作中也应关注农药残留、真菌毒素、二氧化硫残留等项目，切实保证中药用药安全。

保护生态环境是全球面临的共同挑战和共同责任。中药检验过程中普遍使用的化学试剂也会给环境保护带来压力。在药品标准研究时应考虑如何减少化学溶剂尤其是有毒有害溶剂的使用，采用一测多评等方法减少对照物质使用，不同检测项目共用供试品溶液，以减少化学废弃物的产生与排放，促进“绿色化”中药检测标准形成[4]。

4 分析方法验证

分析方法验证的目的是证明建立的方法适合于相应检测要求。在药品质量标准建立和修订时，需对分析方法进行验证。《中国药典》自2000 年版开始收载分析方法验证指导原则，为药品分析方法建立提供指导。《中国药典》2020 年版四部9101 分析方法验证指导原则中规定的验证指标有：专属性、准确度、精密度（包括重复性、中间精密度和重现性）、检测限、定量限、线性、范围和耐用性等，不同的分析项目相应的验证指标见表1[1，5]。

4.1 专属性

专属性系指在其他成份( 如杂质、降解产物、辅料等）可能存在下，采用的分析方法能正确测定出被测物的能力。鉴别、检查和含量测定方法，均应考察其专属性。中成药可使用不含待测药味的处方，依制法制成阴性对照样品, 再按供试品溶液的制备方法制成阴性对照溶液进行专属性考察。如同时针对两个或两个以上药味进行分析，应分别制备每一待测药味的阴性对照溶液进行专属性考察，防止待测药味之间存在相互干扰。

4.2 准确度

准确度系指用所建立方法测定的结果与真实值或参比值接近的程度，一般用回收率（％ ) 表示。定量杂质测定和含量测定方法，均应考察其准确度。在中药测定中，一般可取一半量的已知含量样品，至少6 份，加入相同量的待测组份对照品；或用至少9 份样品，加入3 种不同量的待测组份对照品，每种量至少3 份，按供试品溶液制备方法制备溶液后测定。用实测值与供试品中含有量之差，除以加入对照品量计算回收率。

4.3 精密度

精密度系指在规定的测定条件下，同一份均匀供试品，经多次取样测定所得结果之间的接近程度。

在相同条件下，由同一个分析人员测定所得结果的精密度称为重复性；在同一实验室内的条件改变，如不同时间、不同分析人员、不同设备等测定结果之间的精密度，称为中间精密度；不同实验室测定结果之间的精密度，称为重现性。国家药品质量标准中采用的分析方法，应进行重现性试验。

4.4 检测限、定量限

检测限系指试样中被测物能被检测出的最低量。定量限系指试样中被测物能被定量测定的最低量，其测定结果应符合准确度和精密度要求。可采用直观法、信噪比法、基于响应值标准偏差和标准曲线斜率法测定检测限、定量限[7]。

4.5 线性

线性系指在设计的范围内，线性试验结果与试样中被测物浓度直接呈比例关系的能力。一般应至少制备5 个不同浓度水平的对照品溶液，测定结果使用最小二乘法进行线性回归，并列出回归方程、相关系数、残差平方和、线性图（或其他数学模型）。必要时，响应信号可经数学转换，再进行线性回归计算。如液相色谱的蒸发光散射检测器就使用对数方程计算工作曲线。

4.6 范围

范围系指分析方法能达到精密度、准确度和线性要求时的高低限浓度或量的区间。在中药分析中，范围应根据分析方法的具体应用和线性、准确度、精密度结果及要求确定。

4.7 耐用性

耐用性系指在测定条件有小的变动时，测定结果不受影响的承受程度，为所建立的方法用于常规检验提供依据。考察的典型变动因素主要有：样品前处理方法（如提取次数、提取时间等）、薄层色谱参数（如温度、湿度、不同薄层板、不同点样量等）、液相色谱参数（如HPLC 系统、色谱柱、柱温、流动相组成、流动相pH 值、流动相流速、检测波长、流速等）和气相色谱参数（如色谱柱、载气流速、柱温、进样口温度等）等。

5 小结

科学研究是国家药品标准修订的基础，但标准工作在基本原则、样品收集、方法选择和方法学验证等方面均有特殊要求，不完全等同于普通的研究工作。《中国药典》2020 年版已于2020 年12 月30 日正式生效[8]，第十二届药典委员会成立工作也已启动，国家药品标准修订工作又将翻开新的一页。希望通过本文可增加社会各界对中药国家药品标准修订工作的了解，以期有更多的中药科研、生产和检验领域单位参与到中药国家药品标准修订工作中，共同促进中药国家标准的进一步完善和提高。