美国现行的仿制药审评体系是自 1984 年颁布的《Hatch-Waxman 法案》确立的。该法案对仿制药的规定，主要针对结构相对简单的小分子药物，并没有将复杂仿制药考虑在内，全球也尚无一致的复杂仿制药监管和评价共识 [1]。美国 FDA 致力于此类仿制药的科学评价研究，倡导将“质量源于设计 (Quality by Design，QbD)”理念应用于复杂仿制药监管，监管路径已逐渐明晰。

1 复杂仿制药的定义及分类

仿制药需要证明与参比制剂药学等效( pharmaceutical equivalence，PE)和生物等效(bioequivalence，BE) 才能获批上市，研发难度因参比制剂而异。复杂仿制药是复杂参比制剂的仿制版本。因复杂药物理化特性难以被完整表征，血浆药代动力学参数也难以确定药物吸收程度和速度，复杂仿制药的研发和技术审评给监管机构带来了新的挑战。复杂药物按活性成分来源分为生物制品和非生物制品 [2]，监管机构对这两类药物的上市许可确立了各自独立的申请路径。本文只讨论通过简略新药申请 (abbreviated new drug application，ANDA) 途径提交的非生物复杂仿制药[药研公众号整理排版]。

《仿制药使用者付费法案》(Generic Drug User Fee Act，GDUFA) 要求 FDA 和仿制药生产商遵守某些要求和承诺，详细内容记载在立法随附的《GDUFA 承诺书》中 [3]。FDA 在 2016 年 5 月 12日发布《GDUFA Ⅱ承诺书》，承诺在 GDUFA Ⅱ期间通过将复杂药物分类促进复杂仿制药监管。依据复杂药物的类别划分复杂仿制药的类别，包括 ：①具有复杂活性成分的产品，如肽、高分子化合物、活性药物成分 (active pharmaceutical ingredient，API) 复杂混合物和天然来源成分 ；②具有复杂给药途径的产品，如乳膏或凝胶等局部作用药物 ；③具有复杂剂型 / 制剂的产品，如脂质体、胶体和混悬液 ；④复杂药械组合产品，如肾上腺素自动注射器和鼻用气雾剂 [ 4]。为保证复杂仿制药的安全性和有效性，制药企业和监管机构应当合作解决监管挑战，探索更合适的监管路径。

2 复杂仿制药监管的必要性

1984 年颁布的《Hatch-Waxman 修正案》确立了仿制药的审评框架，但当时大多数药物都是结构相对简单的小分子药物，通常很容易通过传统方法(如 BE 研究等 ) 进行描述和评价。多数情况下，一种药物的活性与它进入血液的速度及其在血液中停留的时间直接相关，所以该药物可能会对其作用部位产生预期的效果。与之相比，复杂药物因其配方和活性成分复杂，通常不易配制和生产。而且，这类药物通常直接作用于局部组织，而非通过血液中的药物浓度发挥作用，包括直接作用于肺部的吸入药物，直接作用于皮肤的局部贴剂，或作用于眼部表面的滴眼液。这些不同剂型药物的治疗效果并不一定与其在血液中药物浓度有关，而且通过血液也难以检测出结果，因此传统上常用于评价仿制药并证明其与参比制剂等效的比较简单的度量指标难以适用于这类药物 [5]。

自从《Hatch-Waxman 法案》颁布后，有关仿制药质量以及 BE 评价方面的法规至今基本没有重大变化 [6]。然而，用于治疗疾病的药物却越来越复杂，支撑普通仿制药安全性和有效性的研究已无法作为复杂仿制药与参比制剂治疗等效 (therapeutic equivalence，TE) 的证据，至少就公共领域中已经成熟的仿制药开发经验而言，开发和评估潜在的复杂仿制药具有挑战性 [7]。成功“仿制”一种复杂药物意味着高价值回报，但多数企业因成本和技术限制放弃仿制，FDA 通过发布技术指南尽可能地为复杂仿制药开发提供更加科学的指导和监管透明度以增加企业研发的信心和积极性。复杂仿制药将为患者提供重要的治疗方法，而且 FDA 认为它们对仿制药行业经济健康运行的影响也会越来越大，会不断推出其他新政策以加强复杂仿制药监管。

3 复杂仿制药监管进程

吸入和鼻用药品是复杂药械组合产品，2003年 4 月，FDA 颁布了《鼻用气雾剂和鼻用喷雾剂的生物利用度和生物等效性研究行业指南》，为在 ANDA 下证明复杂药械组合产品 BE 提供了建议 [8]。此后有多项针对复杂药械组合产品的指南陆续颁布，如 2006 年的《新型组合产品的早期开发考虑》、2017 年的《ANDA 药械组合产品比较分析与相关的人为因素研究行业指南草案》和《评估 ANDA 透皮和局部给药系统的刺激性和致敏性行业指南草案》等。随着新型脂质表征和修饰技术的发展，各种脂质体被开发为药物递送系统，FDA在 2010 年 2 月发布了盐酸阿霉素脂质体注射液的BE 指南草案，这是促进脂质体仿制药研发的第一个 BE 指南。2015 年，FDA 又发布《脂质药品 ：化学、生产和控制 ；人类药代动力学和生物利用度 ；标签文件》(Liposome Drug Products: Chemistry, Manufacturing, and Controls; Human Pharmacokinetics and Bioavailability; and Labeling Documentation)[9]，进一步促进脂质体仿制药的开发。在 2012 年之前，FDA 对复杂 API 的研究比较有限，只集中在鲑鱼降钙素和依诺肝素等少数药品上。2012 年，美国的肽类药物市场不到 110 亿美元，到 2016 年已增长到 180 亿美元以上 [10]。FDA 对产品越了解越能更好地对其监管，《2013—2017 财年的监管科学报告 ：复杂混合物和肽》(FYs 2013-2017 Regulatory Science Report: Complex Mixtures and Peptides) 总结了 FDA 的内部研究和外部合作研究活动，提高了FDA 对复杂 API 的理解 [11]。

此外，FDA 前局长 Scott Gottlieb 在任期间高度关注仿制药监管，特别是高技术壁垒的复杂仿制药 [12]。为解决仿制药开发过程中遇到的相关问题，FDA 于 2015 年发布《与仿制药开发有关的书面咨询》，2017 年发布《FDA 与复杂产品 ANDA申请人之间的正式会议指南草案》，加强 FDA 与仿制药企业的沟通交流。2017 年，FDA 宣布了《药物竞争行动计划》(Drug Competition Action Plan，DCAP)，最大限度地提高复杂仿制药的科学性和监管透明度，以促进复杂药物的仿制药竞争。为了促进仿制药的供应并协助仿制药行业确定最合适的药物开发方法和产生支持 ANDA 批准所需的证据，FDA 根据科学研究结果定期发布产品特定指南(Product-Specific Guidances，PSG)。2019 年，FDA发布了 269 份复杂仿制药产品特定指南，收到了105 份产品开发和 ANDA 提交前会议请求，举办了多次关于“复杂仿制药开发”的公共研讨会，以加速复杂仿制药的批准上市。在 FDA 和仿制药行业的共同努力下，FDA 在 2019 年批准了 110 个复杂仿制药，占仿制药批准总量的 11％ [13]。

4 复杂仿制药监管增强路径

FDA 将已成熟的书面咨询途径应用于复杂仿制药监管，加强企业与 FDA 关于仿制药开发问题的沟通交流。FDA 药品评价与研究中心 (Center for Drug Evaluation and Research，CDER) 下的仿制药办公室 (Office of Generic Drugs，OGD) 中的研究和标准办公室 (Office of Research and Standard) 将审评包含复杂药物或药械组合产品问题的书面咨询 [14]。当书面咨询无法解决申请人问题时，为帮助复杂仿制药申请人提交更完整的申请，促进更有效的 ANDA 审评流程，2018 年，GDUFA Ⅱ授权FDA 为复杂仿制药建立 ANDA 前 (pre-ANDA) 会议的新机制，作为复杂仿制药监管的增强路径 [15]。

此外，2020 年 8 月 1 日，FDA 向马里兰大学和密歇根大学授予了为期 5 年 (2020 年 8 月 1 日至2025 年 7 月 31 日 ) 的赠款，以建立复杂仿制药研究中心 (Center for Research on Complex Generics，CRCG)。该中心旨在加强与仿制药行业的研究合作，以进一步实现 FDA 的使命，即增加获得安全有效的仿制药的机会。FDA、非仿制药行业和利益相关者之间将通过协作研究，培训和资源交换来实现这一目标。CRCG 致力于通过提供以下服务来支持仿制药和其他利益相关方 ：合作研究和培训、网络研讨会、讲习班实验室项目、复杂仿制药学者计划，以及其他倡议。此类首创的前沿中心将激发创新对话，传播当前对复杂产品和规范的理解，并产生支持 FDA 通过增加获得安全有效的仿制药来促进和保护公共卫生使命的新知识 [16]。中心可以促进关于新的已被证明难以实施的复杂分析方法的培训，或者帮助发起人 (sponsor) 提高其建模和仿真技能。CRCG 可以连接多家企业的研究实验室进行方法测试或其他项目，这些都是 FDA 无法独自做到的。FDA 有一个或两个实验室，而每家企业都有自己的实验室。如果各方愿意协作，那么实验室的数量将十分充足。复杂仿制药学者计划将尝试让更多的药学专业的学生参与复杂仿制药研究。中心还计划举办年度活动，学生团体将为复杂产品科学问题提供解决方案。

5 QbD 理念促进复杂仿制药监管

5.1 相关理念介绍

5.1.1 QbD

药品质量是最重要的因素，ICH 质量指导原 则 Q8 药物研发(ICH Quality Guidelines Q8 Pharmaceutical Development，ICH Q8) 由此纳入一个新的概念——QbD。QbD 是一种基于科学和质量风险管理，以预定目标为始并强调产品和工艺理解与工艺控制的系统开发方法，有助于将质量设计到产品中，而不仅仅是对最终产品进行测试，但前提是必须增加对产品和生产工艺的理解和控制 [17]。QbD 强调“以终为始”，应当首先界定目标产品质量概况 (quality target product profile，QTPP)，再从 QTPP 中确定关键质量属性 (critical quality attributes，CQA)，以此逐步实现预定目标。QTPP可以根据原研药说明书、质量标准和参考文献信息得以确定 [18]。从 QTPP 中选择 CQAs 的标准基于未满足该质量属性时对患者造成伤害 ( 安全性和有效性 ) 的严重程度 [19]。在药品开发过程中应当重点关注那些可能因为处方或制造工艺变化而受到影响的CQA[药研公众号整理排版]。

实施 QbD 的目的不是避免生产过程中的偏差，而是建立一种可以在一定范围内调节偏差以保证产品质量稳定性的生产工艺。在 ICH 及 FDA 近年发布的相关技术要求和指南中多已贯彻 QbD 理念，如 2006 年的 ICH Q8，2009 年的 ICH Q8(R2)，2011 年的《ANDA 的质量源于设计 ：以改良释放剂型为例》以及 2016 年的《2016 财年监管科学报告 ：局部作用的口服吸入和鼻用药品》。FDA 的OGD 在 2013 年初即要求申请人按照 QbD 要求提交 ANDA 申报资料，根据 QbD 理念准备的申请资料将包含更多的开发信息，使 FDA 对企业的产品申请更加了解。

5.1.2逐步递进的比较研究策略

复杂仿制药的等效性标准涉及三个方面 ：一是PE，由于参比制剂的复杂性，其仿制药的 PE 既要考虑组成又要考虑结构 ；二是 BE，复杂仿制药的BE 具有多重标准；三是 TE，在 PE 和 BE 的前提下，根据标签规定条件给药，可以预期其与参比制剂具有相同的临床疗效和安全性，可临床替代参比制剂。根据国家药品监督管理局 2019 年 11 月 5 日颁布的《化学药品注射剂 ( 特殊注射剂 ) 仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》( 征求意见稿 ) 所述，由于药物制剂组成和结构复杂，为降低等效的不确定性，应当基于产品特征，考虑采用从证明 PE、BE到临床 TE 的逐步递进的比较研究策略。所谓逐步递进策略是首先进行仿制药与参比制剂的药学和非临床的全面比较研究；然后进行人体 BE 比较研究；必要时再开展临床研究 [20]。如果药学研究和 / 或非临床研究结果高度一致，则 BE 试验一次性通过的概率很大。若结果显示仿制药与参比制剂不一致，建议重新比对仿制药与参比制剂的 API、辅料和剂型等药学参数的相同性，避免因后续 BE 偏差较大而浪费时间和资源。

5.1.3逆向工程

QbD 的前提是利用逆向工程对原研药进行充分表征，随后进行 PE 设计，开发有效的生产工艺，并开展关键批次 BE 研究。在 PE 方面，提升仿制药与参比制剂的处方相似程度，将增加开发出稳定性较好、与参比制剂生物等效的药物的机会。逆向工程有助于实现复杂仿制药与参比制剂处方定性和定量相同。在 QbD 理念下，参比制剂的定量信息有助于识别药物的 CQA，从而进行更有效的实验设计。但是，原研企业一般只公开其药品处方的辅料种类，并不提供辅料用量。仿制药研发企业可以运用逆向工程技术，结合元素分析法 ( 通过检测元素迅速确定关键辅料用量 ) 和重量法 ( 溶解制剂后过滤测定不溶性辅料的重量 ) 明确原研药的辅料用量 [21]。辅料组成和用量的明确将有助于仿制药与原研药药学等效和生物等效，从而提高仿制药的质量。

5.2 QbD

理念应用于各类复杂仿制药研发仿制药开发难度因参比制剂而异，应当对复杂仿制药分类审评。目前，GDUFA Ⅱ将复杂药物分为 4 类，即具有复杂活性成分、复杂给药途径、复杂剂型 / 制剂的产品以及复杂药械组合产品。应根据各类复杂制剂的 CQA 评估仿制药的生物等效性，例如，肽类混合物需额外考虑产品的生物学特性，计量气雾剂需额外研究产品的给药装置器械性能，贴剂需额外研究产品的粘附性和致敏性，乳膏需额外研究产品的黏度和延展性以及脂质体需额外研究考虑产品的释药机制等。

5.2.1复杂活性成分

复杂活性成分产品包括肽、高分子化合物、API 复杂混合物以及天然来源成分产品，覆盖多种治疗领域，开发此类药物及其仿制药已成为行业摆脱同质化竞争的重要策略。以仿制肽类产品为例，对于具有特定氨基酸序列的肽类产品，活性成分相同是仿制的关键，仿制的挑战性可能在于生产中无意引入杂质，影响拟用仿制药的安全性 [22]。不管肽类产品是通过重组还是合成方法生产，都可能含有来源于产品贮存过程中降解形成或生产方法引入的杂质。此外，氨基酸多为手性分子 ( 甘氨酸除外 )，在肽合成的过程中不可避免存在消旋化的可能 [23]，因此应对多肽合成中的氨基酸消旋化以及非对映异构体杂质进行研究和控制。肽相关杂质通常具有与药物本身相似的序列，难以检测、分析和控制。FDA 建议申请人采用灵敏且高分辨率的分析程序来检测和鉴定拟议仿制合成肽中的有关杂质，例如液相色谱 - 质谱 (LC-MS) 联用仪 [24]。

醋酸格拉替雷 (glatiramer acetate) 是包含 L- 谷氨酸、L- 赖氨酸、丙氨酸和 L- 酪氨酸的肽混合物，通过分析方法学对其复杂性进行精确表征是一项挑战 [25]。FDA 承认，虽然没有单一的理化或生物学表征技术可以对醋酸格拉替雷完全表征，但可以结合多角度光散射 (AFFFMALS)、核磁共振 (NMR) 和 LC-MS 等一系列科学方法，使仿制药与参比制剂制备方案、理化性质 ( 每种氨基酸的含量和光学纯度、分子量分布、光谱指纹等 )、聚合和解聚的结构特征 ( 肽混合物中的氨基酸以肽键相连，因此需将肽链解聚并将氨基酸纯化，才能得到氨基酸的结构和定量信息 ) 和生物测定结果一致。活性成分和结构的相同性是此类药物成功仿制的关键，这些方法的结合已成功应用于表征和评估各种仿制醋酸格拉替雷的申请。

5.2.2复杂给药途径

复杂给药途径产品指在局部作用 ( 如皮肤 ) 后发挥疗效的非口服产品，包括乳膏和凝胶等局部制剂。美国 FDA 对经皮给药的局部制剂仿制药的评价要求因具体品种而异，但一致的评价标准是证明仿制药与参比制剂 BE，通常用体外和体内 2 种方案来证明，满足下列条件时可采用体外研究替代局部给药制剂的体内研究。①仿制药与参比制剂的处方需满足定性 (Q1) 与定量 (Q2) 相同。为了证明PE，首先确保处方组成相同 [26]，处方组成信息可从参比制剂说明书、专利及其他文献资料获得，Q1相同较易实现 ；然后通过逆向工程手段及专利信息确定辅料的用量范围，Q2 要求辅料的用量 ( 或浓度 ) 差异应在 ±5％以内 ；②与参比制剂的理化特性(physicochemical characterization) 具有可比性 ；③与参比制剂的体外释放速率具有可比性。

局部制剂需在 Q1 和 Q2 的基础上满足 Q3 的要求，即仿制药与参比制剂在含有相同用量的相同组分的基础上具有相同微观结构。生产工艺可能对制剂的微观结构产生较大影响，因此，仿制药产品工艺开发的目标是实现与参比制剂相同的结构特征，从而确保与参比制剂相同的 CQA，包括外观性状、基质 (o/w 或 w/o)、多晶型、粒度、pH 值、乳滴大小与分布、物理稳定性、黏度、黏弹性、流变学特性等。通常黏度、黏弹性、铺展性等流变学性质对外用皮肤给药的疗效和顺应性有重要影响 ；乳滴大小和均匀性与乳膏物理稳定性直接相关 [27]，这些关键指标均需采用适宜的方法进行考察。

5.2.3复杂剂型 / 制剂

复杂剂型 / 制剂包括脂质体、胶体和混悬液等非口服产品。以脂质体为例，随着新型脂质表征和修饰技术的发展，各种脂质体被开发为药物递送系统，其设计应当根据药物的预期用途进行调整 [28]。运用 QbD 理念将有助于理解脂质体开发过程中的变异性来源，从而制定可提高最终产品质量的有效方法 [29]。脂质体的制备工艺较复杂，一些 CQA 是脂质体质量审评中的常见痛点，包括粒径、脂质降解物和体外释放等。

粒径 ：脂质体的粒径和粒径分布影响药物的生物分布和药代动力学，通常是决定药物有效性的关键因素。此外，因仿制药和参比制剂的理化属性一致，其平均粒径和粒径分布通常处于相似的范围，但可能因所用技术和仪器不同而导致粒径参数差异。

脂质降解物：脂质体产品的完整降解特征通常不能完全确定。

体外释放 ：脂质体产品的表征应当包括体外测试，使脂质体在合适的模拟生理介质中顺利释放药物。体外试验有助于理解产品的体内行为。关注脂质体产品成分、CQA 的识别和表征，以及在产品开发过程中采用适当的控制措施将会实现预期的产品质量和体内性能。

以盐酸阿霉素脂质体注射液为例 [30]，除了定性 (Q1)/ 定量 (Q2) 相同要求外，FDA 还建议证明脂质体 CQA 的等效性，例如表面修饰、表面电荷、载药量、药物释放机制、游离药物、脂质含量及脂质降解产物、脂质相变温度以及粒径分布等 [31]。脂质体性质的改变可通过影响脂质双层的稳定性、体内释放的位置和包封药物的释放速率来改变阿霉素脂质体的体内行为。

5.2.4复杂药械组合

复杂药械组合产品包括自动注射器和定量吸入器等，开发此类产品的仿制药可能比典型药品更具挑战性，不仅要理解活性成分与非活性成分之间的复杂相互作用，还要理解器械的设计和特征，体外表征是建立产品性能最敏感的方法，表征有助于更好地理解仿制药开发的关键特征。鼻用组合产品的性能取决于许多因素，例如制剂、给药装置设计特征和用户界面 ( 人 - 械交互，使用者能够方便有效率地操作产品 )[32]。制剂因素包括药物的理化性质以及辅料的组成和用量。此外，FDA 将考虑最终用户是否可以使用仿制药组合产品替代参比制剂，而无需医疗保健提供者的任何其他干预或在使用前无需任何额外的培训。

以气雾剂为例，气雾剂通常由制剂、容器、阀门、传动装置 ( actuator)、防尘盖，相关附件和保护性包装组成，与药物共同构成药品。当试验制剂使用与参比制剂相同品牌和型号的器械 ( 特别是计量阀或泵以及传动装置 ) 时，基于体外试验的等效性概率最大。如果不可行，FDA 建议阀门、泵和传动装置在所有关键尺寸上尽可能接近参比制剂的尺寸 [33]。具体而言，6 项体外测试包括单喷含量、液滴粒径分布、小颗粒液滴中的药物、气雾模式、气雾几何形状和启动，这些测试表征了气雾剂的关键性能，被认为是证明等效性的必要条件 [34]。

6 应用 QbD 理念所涉及的研发和审评工具

6.1 过程分析技术

为了使 QbD 轻松应用于制药领域，需要使用各种工具，即试验设计 (design of experiment，DoE)、风险评估 (risk assessment) 和过程分析技术(process analytical technology，PAT) 等，这些工具主要应用于关键参数的识别和设计空间的定义 [35]。其中，DoE 是统计学工具，研究试验数据的获得以及科学分析和处理试验数据与结果的方法。PAT被定义为“一种通过及时检测 ( 即在生产过程中 )API 和中间体以及最终产品的关键质量和性能属性来设计、分析和控制生产过程的系统，目的是确保最终产品的质量”。通过在线获取技术和物料参数，PAT 可在不间断地实时监测制药过程中发挥作用 [36]。为了成功实施 PAT，药物制剂和生产过程的设计与优化分 3 个步骤 ( 即设计、分析和控制 )并运用 4 种工具 ：①多变量数据采集和分析工具 ；②过程分析工具 ；③过程控制工具 ；④持续改进和信息管理工具。此外，PAT 还可以结合光谱、色谱和质谱等方法检测产品，以促进 QbD 理念的应用。

6.2 生理药代动力学模型

为了在药物开发中实施 QbD，研发人员需要能将药品特性与体内性能联系起来的工具，涉及体外释放机制和与药物吸收有关的生理学以及模拟体内释放特性的计算机模型已成为促进 QbD 实施的潜在工具 [37]。生理药代动力学 (physiologically based pharmacokinetics，PBPK) 模型由多个对应于机体不同组织器官的房室组成，药物以血液流动为转运动力，并遵循质量平衡原理进行药物在体内的代谢过程。FDA 大力提倡在仿制药研发和审评中应用PBPK 建模和模拟 [38]。

FDA 科学家与外部专家合作开发、评估和改进了 PBPK 模型。2019 年 6 月 13 日，美国 Certara公司宣布，PBPK 模拟技术 Simcyp 被 FDA 用于证明复杂仿制药的 BE[39]。PBPK 模型有助于参比制剂表征，建立目标产品质量概况以及确定 CQA[40]，以明确复杂仿制药与参比制剂在质量属性上的差异。此外，根据 PBPK 改进的皮肤吸收模型 MPML MechDermA 用于评估经皮肤吸收的药物的 BE，以应对局部作用仿制药研发的挑战 [41]。在 2019 财年，FDA 利用 PBPK 模型定量描述了透皮药物，促使仿制药Voltaren®(双氯芬酸钠 )1％局部用凝胶的批准，用于缓解与骨关节炎相关的疼痛。

7 启示

美国关注复杂仿制药研发和审评，大力倡导应用 QbD 和逆向工程等理念，以提高仿制药研发质量和效率。复杂仿制药覆盖范围较广，其 PE 和 BE标准也较复杂，为促进研发和审评，应先将复杂仿制药分类，再根据类别特点和参比制剂 CQA 评估仿制药等效性。在 QbD 理念中，由于对产品和工艺的理解更加透彻，仿制药企业可大大减少批次失败的情况，药品监管机构也将对产品质量充满信心 [42]。同时，书面咨询、Pre-ANDA 会议以及复杂仿制药研究中心加强了 FDA 与仿制药企业之间的沟通交流和协作。FDA 可以在产品研发早期就介入，协助企业推进复杂仿制药研发和上市。复杂仿制药虽然组成和结构复杂，但有工艺路线可循就有仿制的方向，先透彻理解参比制剂的特性，再从源头处进行高质量仿制。QbD 理念将研发、审评、生产及监管等多个过程进行了整合，为从根本上提高药品质量奠定了科学基础，为药品监管提供了新的理念和手段。此外，逆向工程可以将潜在问题 ( 例如 CQA、稳定性和测试仿制产品的效率 ) 降至最低，进一步促进了复杂仿制药的研发。复杂仿制药有很大的临床价值和发展空间，监管机构应与行业合作以促进复杂仿制药的研发和批准，使患者及时获得高质量和可承担的药物。