多巴胺是一种能够给人带来愉悦感受的神秘物质，在中枢神经系统疾病的研究和治疗中具有举足轻重的位置，而一种递质要发挥作用，就要作用于相应的受体，由于对多巴胺受体靶点药物存在较大的兴趣，Kailyn接下来就多巴胺及其受体类型以及对应的疾病治疗领域做一个简要的介绍，让我们一起来梳理一下围绕多巴胺这个神秘物质进行的药物开发现状与管线在研情况！

 

1、多巴胺及其受体概述

 

多巴胺发现

 

1957年瑞典科学家Arvid Carlsson首先发现了多巴胺，并提出多巴胺不仅仅是去甲肾上腺素的前体物质，它本身也是一种位于脑部的神经递质，因此Arvid Carlsson在43年后的2000年获得了诺贝尔生理学和医学奖。

 

现在人们已经了解并认识到多巴胺普遍存在于人和动物神经系统中，是一种儿茶酚胺类神经递质，在愉快感觉的产生、传递以及愉快信息的存储过程中发挥着非常重要的作用。除此之外，多巴胺也与各种上瘾行为有关。儿茶酚胺是一种含有儿茶酚和胺基的神经类物质。通常，儿茶酚胺是指去甲肾上腺素（NA）、肾上腺素（ADR）和多巴胺（DA）。

 

多巴胺通路

 

哺乳动物中枢神经系统中有4条多巴胺神经通路：

 

（1）黑质-纹状体通路：起始于中脑黑质止于纹状体；

 

（2）中脑-边缘通路：起始于中脑，投射至位于腹侧纹状体的伏隔核；

 

（3）中脑-皮质通路：也是从脑干腹侧盖区出发，但却向前额叶皮质区投射；

 

（4）结节-漏斗通路：该通路从下丘脑DA能神经元发出投射至腺垂体。

 

多巴胺受体类型

 

多巴胺要想发挥作用，就要通过相应的受体，多巴胺受体为G蛋白偶联受体家族。根据受体对配体的不同结合力将DA受体分出 5 个亚型，然后根据它们的生物化学和药理学性质，可分为D1类和D2类受体。D1类受体包括D1和D5受体，激活后升高细胞内cAMP的水平。D2类受体包括D2，D3和D4受体，激活后可以降低细内的cAMP水平。

 

多巴胺受体分布

 

D1受体是哺乳动物前脑分布最多的多巴胺受体，主要分布在纹状体、伏隔核和嗅结节。D5 受体主要分布在海马和下丘脑，与 D1 受体相比浓度和分布都非常少。多巴胺D2受体是多巴胺受体家族在哺乳动物前脑中含量第二的受体亚型，主要分布于纹状体、伏隔核、嗅结节及黑质中。研究发现大多数抗帕金森和抗精神病药物都是作用于D2样受体( D2、D3和D4 ) 而发挥作用。D2 受体与毒品和酒精的成瘾性也有很大的关系。D3受体主要分布在边缘系统，D4受体分布于大脑皮层和海马的锥体和非锥体神经元。

 

2、多巴胺系统与疾病的关系

 

多巴胺系统与多种中枢神经系统疾病密切相关，除了前文已经提到的精神分裂症和帕金森以外，还有注意缺陷多动障碍、高催乳血症、偏头痛、舞蹈病以及Tourette 综合征等，但其在中枢神经系统疾病中发挥的作用以及确切的机制至今尚未研究透彻，多巴胺受体在神经信号通路中调控许多重要的行为，不同区域的多巴胺受体扮演着不同的角色，本文简要介绍在帕金森、精神分裂症、高催乳血症以及注意缺陷多动障碍药物中的应用。

 

帕金森病

 

帕金森病是中枢神经系统退行性疾病，也是一种较常见的中老年疾病。我国65岁以上人群总体患病率为1700/10万，并随年龄增长而升高，给家庭和社会都带来了沉重的负担。1950年人们在研究大脑神经递质和神经松弛药作用机制的时候，发现了多巴胺在锥体外系运动障碍中的作用，从而发现了帕金森病的发病机制是由于人中脑黑质中缺乏多巴胺这种神经递质。这种缺少是由于产生多巴胺的细胞死亡引起的，但是这种细胞死亡的原因是未知的。在病程早期，最明显的症状与运动有关，包括晃动、僵硬、缓慢运动以及行走困难等，晚期会出现认知和行为上的问题。

 

针对该作用机制，治疗帕金森应用最广的治疗方法是给予左旋多巴，左旋多巴是一种多巴胺的前体。与多巴胺不同，左旋多巴能够穿过血脑屏障。它通常与外周脱羧酶抑制剂如卡比多巴或苄丝肼共同给药，以减少在外周转化为多巴胺的量，从而增加进入大脑的左旋多巴的量。

 

左旋多巴治疗不能恢复已经丧失功能的多巴胺细胞，但它会促使剩余的细胞产生更多的多巴胺，从而至少在一定程度上补偿了损失，但是在晚期阶段，这种治疗开始失败，因为细胞损失非常严重，以至于不管左旋多巴水平如何，剩余的细胞也不能产生足够的多巴胺。除此之外当左旋多巴长时间给药时，通常会出现各种令人不快的副作用，例如运动障碍。

 

另一种思路就是多巴胺受体激动剂类药物，该类药物最初是作为以左旋多巴为主要药物的情绪波动和运动障碍的辅助药物，主要的目的是加强左旋多巴单药治疗的疗效以及延缓左旋多巴引起的运动并发症。多巴胺受体激动剂产生的效果是显著的，但有轻微的不良反应（如嗜睡、幻觉、失眠、恶心和便秘）。

 

一些麦角生物碱类物质被发现有多巴胺受体激动作用，被开发用于帕金森的治疗，如溴隐亭和培高利特等。但由于该类药物可导致心脏瓣膜病变和肺胸膜纤维化，目前已不主张使用，其中培高利特在在国内外已退市。

 

目前在用于帕金森治疗的多巴胺受体激动剂大多推崇非麦角激动剂为首选药物，尤其适用于早发型帕金森病患者的病程初期。因为，这类长半衰期制剂能避免对纹状体突触后膜的DR产生“脉冲”样刺激，从而预防或减少运动并发症的发生。

 

表1 用于治疗帕金森的主要非麦角类DR激动剂药物

 

 

 

精神分裂症

 

精神分裂症是一种以思维、情感、行为异常，精神活动与环境不协调为特征的一种严重精神障碍，多发病于青壮年。在世界人口中的终生患病率为0.5%～1%；占全球范围内15～44岁人群疾病负担的2.6%，是世界上导致残疾的第四大原因。精神分裂症的病因仍未查明，发病机制有多种假说，其中被最广泛接受的是“多巴胺假说”。此假说认为多巴胺神经递质系统功能的紊乱，造成多巴胺在大脑额皮质功能低下和在大脑边缘通路的纹状体过度活跃。

 

 

纵观抗精神病药物的发展过程，可以分为传统（典型）抗精神病药和非传统（非典型）抗精神病药两大类。传统抗精神病药物诞生于1952 年，主要有氯丙嗪、氟哌啶醇等。通过阻断中脑-边缘-皮质DA通路D2受体，发挥抗精神病作用，主要治疗各种精神病性症状。由于药物不良反应较多，目前已是精神分裂症的二线用药。

 

非传统抗精神病药物的药理特征是拮抗5-羟色胺（5-HT2A）受体和多巴胺（D2）受体。他们具有较高的5-HT2受体阻断作用，称为多巴胺-5-羟色胺受体拮抗剂（SDAs），对中脑边缘系统的作用比对纹状体系统的作用更具有选择性，包括氯氮平、利培酮、奥氮平、喹硫平、齐拉西酮等。这类药物临床作用谱广、引发锥体外系反应（EPS）比率较小或不明显。目前除氯氮平因为严重的不良反应外，该类药物为精神分裂症的一线用药。

 

除此之外， 多巴胺受体部分激动剂阿立哌唑，其作用机制不同于经典和非经典型抗精神病药物，具有D2和 5-HT1A 受体双重部分激动作用，对5-HT2A有拮抗作用。可使多巴胺在过多和过少之间维持一种平衡，有学者将其称为多巴胺系统稳定剂。

 

表2  用于精神分裂症的主要治疗药物

 

 

高催乳血症

 

各种原因引起外周血清催乳素水平持续高于正常值的状态称为高催乳血症（HPRL）。正常育龄期妇女血清PRL水平一般低于30ng/ml（即1.36nmol/L）。有报道，25～34岁妇女中高PRL血症的年发病率为23.9/10万，高于男性。继发性闭经及闭经泌乳患者中高PRL血症各占10%～25%及70%～80%。高PRL血症中异常泌乳约占90%。月经正常的妇女中5%～10%可有泌乳，月经正常伴泌乳的妇女中27%有高PRL血症。

 

表3 各国高催乳血症药物治疗推荐情况表

 

 

由上表可以看到目前在各国高催乳血症治疗指南或共识中推荐药物只有麦角类多巴胺受体激动剂，由于心脏瓣膜纤维化以及腹膜纤维化等纤维化风险，麦角类多巴胺受体激动剂在帕金森治疗领域已经不做一线推荐治疗，但是在高催乳血症领域由于没有其他药物治疗选择，且用量相对于帕金森治疗用量要小，因此麦角类多巴胺受体激动剂仍然是高催乳血症一线且唯一的药物治疗选择。

 

注意缺陷多动障碍

 

注意缺陷多动障碍(Attention-Deficit Hyperactivity Disorder，ADHD) 亦称儿童多动综合征，主要表现为与年龄不相称的注意力分散，注意广度缩小，不分场合的过度活动和情绪冲动，并伴有认知障碍和学习困难，智力正常或接近正常。ADHD常见于学龄期儿童。ADHD 是最常见的儿童精神障碍疾病，全球3%～5%的儿童患有该疾病。

 

多巴胺受体D 4的等位基因结构异常与儿童注意缺陷多动障碍有关。用于治疗ADHD 的药物，包括哌甲酯和安非他明，对大脑中的多巴胺信号均有显著的影响。几十年来，ADHD治疗领域一直没有新分子实体获批为ADHD 的治疗带来质的飞跃，所以制剂学家们一直在对老药进行制剂改良。

 

哌甲酯被认为通过阻断突触前神经元对去甲肾上腺素和多巴胺的再摄取，以及增加这些单胺物质释放至外神经元间隙。目前我国进口的盐酸哌甲酯缓释片，商品名“专注达”，是应用美国ALZA公司采用口腔渗透（Oral osmotic，OROS）系统的设计，药物近零级动力学释放，只需日服一次，药物峰谷效应明显降低，副作用明显减少。

 

3、多巴胺受体靶点在研药物

 

表4 多巴胺受体在研药物列表

 

 

Kailyn查找了全球处于注册前治疗神经系统疾病的主要作用靶点为多巴胺受体的在研药物，共计7款。其中精神分裂症相关药物3款，处于临床2期和3期阶段，帕金森相关药物2款，处于临床2期阶段，雷-尼二氏综合征治疗药物1款，外伤性脑损伤1款，管线在研药物总体数量相对较少。

 

RP-5063

 

RP5063是美国Reviva公司开发的一种新化学实体，具有多模式调节5-羟色胺和多巴胺信号通路的新型机制。目前有包含多动缺陷注意障碍、重度抑郁、帕金森精神病、阿尔茨海默症精神病、分裂情感障碍以及双相障碍、肺动脉高压以及特发性肺纤维化等多项适应症处于临床或者临床前阶段中。精神分裂症适应症进度最快，处于III期临床试验阶段。2018年FDA还授予RP5063治疗特发性肺纤维化（Idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）的孤儿药地位。

 

Aplindore

 

Aplindore最初是由惠氏公司（后被辉瑞收购）开发的一种新化学实体，为多巴胺D2 /D3受体激动剂。在惠氏公司进行的Ⅰ、Ⅱ期剂量范围研究中未发现Aplindore治疗帕金森病和RLS的有效剂量范围从而终止了研究。后Neurogen（后被Ligand收购）发现Aplindore的有效剂量明显低于其他多巴胺激动剂类药物，所以于2009年获得了开发许可权。从之前Neurogen公布的Ⅱa期阳性结果来看，Aplindore在低剂量下即可获得良好的耐受性和高疗效。

 

Ecopipam

 

Ecopipam最初是由先灵葆雅公司（后被美国默克收购）开发的一种新化学实体，为多巴胺D1 /D5受体拮抗剂。在最初进行的精神分裂症研究中被证明无效。目前正在进行成瘾性赌博、Tourette综合症以及雷-尼二氏综合征的临床试验。

 

4、结  语

 

多巴胺这个存在于人类大脑中能够让人产生愉悦感觉的神秘物质的发现深刻影响了现代神经学的发展，基于对多巴胺及其受体的研究，目前包括多巴胺受体激动剂和拮抗剂多个治疗药物已经在多种中枢神经系统疾病的治疗中显示出了确切的疗效，可以说功不可没。

 

但是由于人类大脑机能本身的复杂性以及对其研究的不断深入，人们逐渐发现依靠单一的靶点并不能完美地解决所有的问题，如精神分裂症治疗药物越来越侧重于多靶点药物的开发，结合目前多巴胺受体在研药物并不多的现状也印证了该观点。

 

同时多巴胺受体激动药物还可能造成药物成瘾等一系列问题，那么如何减少多巴胺受体靶点药物的不良反应以及如何提供长久有效的作用可能是未来以多巴胺受体为靶点药物越来越关注的问题，至于疾病的深入解决我们推断还是需要交给多靶点协同作用药物！！！

 

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