本文主要介绍了山东赛克赛斯药业科技有限公司研发的创新医疗器械“可吸收硬脑膜封合医用胶”的临床前研发实验。

一、可吸收硬脑膜封合医用胶的产品结构及组成

可吸收硬脑膜封合医用胶（以下可简称“医用胶”）由粉 剂、溶液（溶液 A、溶液 B）和配套工具组成，其中粉剂的 成分为分子量 20000 左右的四臂聚乙二醇-N-羟基丁二酰亚 胺-戊二酸酯（4-arm-PEG-SG）、染色剂亮蓝 85 和抗氧化剂 二丁基羟基甲苯（BHT）；溶液A为酸性磷酸盐缓冲溶液；溶液B为含三赖氨酸（Tri-lys）和聚乙烯亚胺（PEI）的碱性 四硼酸钠缓冲溶液；配套工具包括双联注射器架、混液连接配件、混液喷头。产品组成的示意图如图1所示。

图 1 产品组成示意图

该产品中4-arm-PEG-SG装于粉剂瓶中，溶液A和溶液B装于注射器中。配套工具经环氧乙烷灭菌后与产品一起包装，整体经辐射灭菌，一次性使用。

二、可吸收硬脑膜封合医用胶的产品适用范围

该产品适用于开颅手术中，硬脑膜缝合部位的辅助封合, 防止脑脊液渗漏。

三、可吸收硬脑膜封合医用胶的作用机理

该产品主要组分4-arm-PEG-SG、Tri-lys 和 PEI 在混合时发生亲核取代反应，形成以酰胺键结合的交联大分子，即水凝胶。水凝胶的粘合作用一方面来自水凝胶内部分子以酰胺键交联键合的作用力，另一方面是改性聚乙二醇与施用部位 组织蛋白质的氨基发生同样亲核取代反应的键合力。

四、可吸收硬脑膜封合医用胶的产品技术要求研究项目

1 外观

2 装量

3 溶液 A、B 的澄清度

4 粉剂溶解时间

5 固化时间

6 破裂强度

7 溶胀率

8 有效使用量

9 喷涂面积

10 粘附性

11 抗渗性能

12 粉剂中 4-arm-PEG-SG 的鉴别

13 溶液 A 的鉴别

14 十水合四硼酸钠的鉴别

15 三赖氨酸的鉴别

16 聚乙烯亚胺的鉴别

17 凝胶的鉴别

18 溶液 A 的 pH 值

19 溶液 B 的 pH 值

20 凝胶的 pH 值

21 粉剂含水量

22 粉剂中亮蓝的含量

23 粉剂中溶剂残留限量

24 微量元素限量

25 炽灼残渣

26 重金属总含量

27 溶液 A 中无水磷酸二氢钠的含量

28 溶液 B 中十水合四硼酸钠的含量

29 溶液 B 中三赖氨酸的含量

30 溶液 B 中聚乙烯亚胺的含量

31 4-arm-PEG-SG 分子量

32 4-arm-PEG-SG 分子量分散系数

33 凝胶交联度

34 配套工具外观

35 注射器性能（容量允差、残留容量、器身密合 性、可萃取金属含量、酸碱度、易氧化物等）

36 配套工具配合性

37 配套工具气密性

38 配套工具环氧乙烷残留量

39 无菌

40 细菌内毒素

五、可吸收硬脑膜封合医用胶化学结构研究

申请人对本产品进行了凝胶化学结构研究，对凝胶结构、交联过程、凝胶性能进行了定性和定量分析。在结构层面，采用核磁、红外分析、扫描电镜等表征手段对凝胶进行了测试，研究了凝胶的交联进程，明确了其化学组成和形貌结构； 在性能方面，研究了凝胶溶胀和力学强度等性能。

六、可吸收硬脑膜封合医用胶的体外降解研究

申请人从宏观和微观两个层面对可吸收硬脑膜封合医用胶的体外降解进行研究。在使用磷酸盐缓冲液（PBS）模 拟体液的环境中，凝胶的降解时间为12周，并对凝胶降解产物进行了分析。 

七、可吸收硬脑膜封合医用胶的代谢动力学研究

本研究主要包括两个实验：①利用3H标记示踪技术，将3H-PEI标记凝胶植入于大鼠硬脑膜上，植入凝胶后进行尿粪排泄实验，揭示医用胶成分PEI的大鼠排泄规律；②利用3H和14C双核素标记示踪技术，将含14C-PEG-SG和含3H-Tris-lys 的标记凝胶植入于大鼠硬脑膜上，植入凝胶后进行尿粪排泄实验、血液暴露实验和组织分布实验。揭示医用胶成分 Tris-lys、PEG-SG 在动物体内的动态变化规律。通过示踪技术获得基本的代谢动力学参数，阐明可吸收硬脑膜封合医用胶的吸收、分布和排泄的过程和特点。

八、可吸收硬脑膜封合医用胶的生物相容性研究

该产品为植入组织的器械，与硬脑膜持久接触（大于 30 天），申请人依据 GB/T 16886 系列标准进行了生物相容性评价，选择开展的生物学试验包括：细胞毒性、皮内反应试验、迟发型超敏反应、急性全身毒性、亚慢性全身毒性、溶血、遗传毒性[鼠伤寒沙门氏菌回复突变（Ames）试验、体外小鼠淋巴瘤细胞突变试验和染色体畸变试验]、植入与降解、热原。

生物相容性风险可接受。

九、可吸收硬脑膜封合医用胶的灭菌研究

该产品无菌状态提供，采用电子束辐射灭菌。申请人提供了灭菌确认报告，证明无菌保证水平为10-6。

十、可吸收硬脑膜封合医用胶的产品有效期和包装研究

该产品在 2℃-25℃贮存条件下有效期为2年。申请人提供了有效期的验证报告，验证实验为加速老化和实时老化验证，包括产品稳定性、包装完整性验证。

十一、可吸收硬脑膜封合医用胶的动物研究

申请人开展了三项动物研究以验证产品的有效性和安全性。

1、可吸收硬脑膜封合医用胶对犬颅脑脑脊液渗漏的封合研究和在犬颅脑内的可降解研究对犬颅脑脑脊液渗漏的封合研究：选用Beagle犬构建颅脑脑脊液渗漏模型，观察指标包括脑脊液渗漏、血液学、血 清生化学、组织病理学及体重、饮食、行为、伤口愈合等。实验结果表明，医用胶可有效封合犬硬脑膜缝合处的脑脊液 渗漏，实验动物未观察到医用胶相关的异常表现。犬颅脑内的可降解研究：Beagle犬硬脑膜处喷涂医用胶后，于术后不同时间点进行核磁检测，可观察到胶体信号逐渐减少，第8周后检测不出胶体信号。研究表明了产品的可降解性。

2、SD 大鼠侧脑室及小脑延髓池单次注射可吸收硬脑膜封合医用胶浸提液后的神经毒性反应研究研究目的为评价医用胶的神经毒性。观察指标包括体重、摄食量、行为、神经精神活动状况检查、血液学检查、血清生化学检查和组织病理学检查。实验未观察到医用胶相关的神经毒性。

3、大鼠脑实质植入医用胶后局部的神经毒性研究研究目的为观察SD大鼠脑实质单次植入医用胶后植入部位的神经毒性。观察指标包括神经精神活动状况检查、血液学、血清生化学、组织病理学检查及摄食量、体重和一般状态。实验未见医用胶对大鼠神经活动状况有神经毒性相关 的影响，脑实质植入部位组织病理学结果显示植入医用胶早期植入部位有局部炎症反应（轻微刺激），后期可逐渐恢复。