口服混悬剂是指难溶性固体原料药物分散在液体介质中制成的供口服的混悬液体制剂，分为浓混悬剂和干混悬剂。目前国内已上市26个品种，此外还有100个品种正在受理中。作为液体制剂，口服混悬剂具有分散度大、吸收快、作用起效快、易于分剂量等优点，特别适用于儿童及老年患者；同时提高了难溶性药物在溶液中的稳定性。

一、适宜制成口服混悬剂的药物

1需制成液体制剂供临床应用的难溶性药物；

2在水中有异味导致较难服用的药物可制成难溶性的盐或酯等形式应用；

3两种溶液混合时药物溶解度降低析出固体物质；

4为了发挥长效作用或为了提高在水溶液中稳定性的药物；

5混悬剂中药物的分布没有溶液剂那么均匀，毒性药很小剂量的差异可能都会导致中毒，因此剧毒药或剂量小的药物不应制成混悬剂。

二、药典标准

中国药典(Chinese Pharmacopoeia,  ChP)2020版第4部制剂通则中收录了口服混悬剂的质量标准，包括装量（仅限单剂量包装口服混悬液）、装量差异（仅限单剂量包装干混悬剂）、干燥失重（仅限干混悬剂）、沉降体积比以及微生物限度等。

三、物理稳定性及常用稳定剂

口服混悬剂中药物分散度大，具有较高的表面自由能，从而处于不稳定性状态。当混悬剂中的药物粒子受重力作用产生沉降时，沉降速度符合Stoke’s定律，即沉降速度与微粒半径的平方、微粒与分散介质的密度差成正比，与分散介质的粘度成反比。因此，可通过减少药物粒径、降低微粒与分散介质的密度差及增加分散介质黏度（加入天然或合成的高分子助悬剂）等途径增加混悬剂的动力稳定性。此外，混悬剂中微粒本身解离或吸附分散介质中的离子而荷电，水分子可以在荷电微粒周围形成水化膜。由于带同性电荷，所以微粒之间具有排斥作用，同时水化膜的存在阻止了微粒间的相互聚集，从而提高了混悬剂的稳定性。温度对混悬剂的稳定性具有较大影响。温度变化不仅会改变药物的溶解度和沉降速度，还会破坏混悬剂的网状结构，从而降低稳定性。

为了提高的混悬剂的稳定性，通常需要加入稳定剂。常用的稳定剂包括助悬剂、润湿剂、絮凝剂及反絮凝剂等。助悬剂是指能增加分散介质的黏度，以降低微粒的沉降速度或增加微粒亲水性的附加剂。常用助悬剂包括低分子助悬剂（甘油、糖浆剂）、天然高分子助悬剂（阿拉伯胶、西黄耆胶、桃胶、海藻酸钠、琼脂、淀粉浆等）及合成或半合成高分子助悬剂（甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、卡波普、聚维酮、葡聚糖等）。

润湿剂是指增加疏水性药物被水润湿能力的附加剂。润湿剂可吸附于微粒表面，增加药物的亲水性，产生较好的分散效果。常用的润湿剂是亲水亲油平衡值在7-11之间的表面活性剂，如聚山梨酯和泊洛沙姆等。

絮凝剂是指能使混悬剂中微粒形成疏松聚集体的电解质。当混悬剂形成疏松聚集体时，微粒之间的电荷排斥力减少，团聚趋势增加，体系趋于稳定。常用的絮凝剂有酒石酸盐、磷酸盐及枸橼酸盐。絮凝剂的絮凝效果与离子价数有关，价数每增加1，絮凝效果增加10倍。

四、质量要求及评价方法

口服混悬剂要求药物化学性质稳定，在使用或贮存期间含量应符合要求；微粒大小根据药物性质不同；粒子的沉降速度应缓慢，沉降后不应有结块现象，轻摇后应迅速均匀分散；应有一定粘度要求。质量评价方法如下：

微粒大小

微粒粒径不仅影响混悬剂的质量及稳定性，还会影响到制剂的药效及生物利用度。口服混悬剂中药物的粒径在0.5~10 μM较为合适。测定微粒大小的方法包括显微镜法、库尔特计数法、浊度法、光散射法及漫散射法。

沉降体积比

沉降体积比是指沉降物的体积与沉降前混悬剂的的体积之比。口服混悬剂按ChP 2020版第4部制剂通则0123沉降体积比检查法，应不低于0.90。具体方法如下：用具塞量筒量取供试品50 mL，密塞后用力振摇1分钟，记下初始高度H0，静置3小时后，记下最终高度H。沉降体积比为H0/H。

絮凝度

絮凝度是评价絮凝剂效果的重要指标，同时对预测混悬剂的稳定性具有重要价值，用β表示。β等于F/F∞。其中F表示加入絮凝剂后混悬剂的沉降体积比，F∞表示去絮凝混悬剂的沉降体积比。β值越大，絮凝效果越好。

重新分散性

口服混悬剂的重新分散性测定方法为将样品置于100 mL内，以20r/min速度转动，经过一段时间后，位于量筒底部的沉降物应重新均匀分散。

ζ电位

当混悬剂的ζ电位在20~25 mV之间时，混悬剂处于絮凝状态；ζ电位在50~60 mV之间时，混悬剂处于反絮凝状态。混悬剂的ζ电位与粘度、微粒电泳速度成正比，与介电常数、外加电场强度成反比。可用电泳法测定混悬剂的ζ电位。

流变学

可用旋转粘度计测定混悬剂的流动特性曲线，通过应力、应变、温度和时间等方面评价混悬剂的流变学性质。

五、研发注意事项

混悬剂中固体微粒大小不可能完全一致，较小的微粒由于表面积大，在介质中的溶解度快而不断溶解，而较大微粒则不断结晶而增大，导致小微粒树木不断减少，大微粒不断增多，使混悬微粒沉降速度增加，最终影响制剂稳定性。因此在研发设计处方组成时，需考虑加入合适的抑制剂，以阻止结晶的溶解与增大，从而保持混悬剂的稳定性。

此外若药物具有同质多晶型性质，在研发过程中需要注意药物的晶型转变，必要时，严格控制晶型转换条件，这样才能在保证制剂稳定性的前提下，实现批次间制剂的重现性及等效性。